Untersuchung der Wirkung einer kombinierten Elastase-Hemmung und Angiotensin-2-Rezeptor-Blockade auf die Entwicklung beatmungsinduzierter Lungenschäden bei neugeborenen Mäusen

• Antragstellerin: Dr. Stefanie Preuß
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221703638

Die maschinelle Beatmung mit O2-angereichertem Atemgas (MV-O2) ist bei einem Lungenversagen eine lebensrettende Therapie, kann jedoch zu beatmungsinduzierten Lungenschäden führen. In der neonatalen Lunge kommt es zu einer Störung von Alveolarseptierung und Angiogenese, die letztendlich zu einem Wachstumsstop der Lunge führt, so wie es bei der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) zu sehen ist. Ziel des geplanten Forschungsprojektes ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Protektion der neonatalen, sich entwickelnden Lunge mit Förderung der physiologischen Alveolen- und Gefäßbildung unter MV-O2. Dieser Ansatz basiert auf Studienergebnissen von Kindern mit BPD sowie auf in BPD-Tiermodellen gewonnenen Daten. Darin wurde gezeigt, dass die pulmonale proteolytische Aktivität und die TGFβ-Signaltransduktion unter MV-O2 erhöht sind und, dass die Blockierung dieser Reaktionen in neugeborenen Mäusen zu einer Reduktion von Lungenschäden führte. Weitere Studien zeigten, dass die intrapulmonale Gabe des Serin-Elastase-Inhibitors Elafin den Abbau und die Dispersion des Elastin verhinderte, die Lunge jedoch nicht vor dem Verlust von Lungengefäßen und dem resultierenden Wachstumsstop schützte. Ein Erklärungsansatz dafür ist, dass die mechanische Dehnung zu einer direkten Aktivierung von TGFβ führt. Der Angiotensin-2-Typ1-Rezeptor-Blocker Losartan wurde in vorangegangenen Studien bereits erfolgreich zur Behandlung von Krankheiten mit erhöhter TGFβ-Signaltransduktion eingesetzt. Aus diesem Grunde könnte Losartan ein hervorragendes Medikament für die Prophylaxe von Lungenerkrankungen mit erhöhter TGFβ-Signaltransduktion darstellen. Das Ziel dieses Projektes ist, zu untersuchen, ob eine Kombination von Elafin und Losartan bei neugeborenen Mäusen unter 24- stündiger MV-O2 eine normale Lungenseptierung und Angiogenese bewirkt. Diese Erkenntnisse könnten für die Förderung einer physiologischen Lungenentwicklung bei BPD-gefährdeten Frühgeborenen von großer klinischer Relevanz sein.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Richard D. Bland