Involvement of P2R signalling in the pathogenesis of fibrotic lung diseases
Final Report Abstract
Ziel des beantragten Projekts war es die Rolle von extrazellulären Nukleotiden und von P2-Purinorezeptoren im Rahmen der Pathophysiologie fibrotischer Lungenerkrankung genauer zu untersuchen. Dabei gelang es nachzuweisen, dass extrazelluläre Nukleotide in der broncho-alvelären Lavage von Fibrosepatienten und von Tieren mit Bleomycin-induzierter Lungenfibrose in erhöhter Konzentration vorliegen. Darüber hinaus war im Vergleich zu gesunden Individuen eine vermehrte Expression bestimmter P2-Purinorezeptorsubtypen bei den Patienten bzw. bei den mit Bleomycin behandelten Tieren festzustellen. Daher wurden diese Rezeptoren, nämlich P2Y2, P2Y6 und P2X7 im Tiermodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose genauer analysiert. Dabei zeigte sich, dass Tiere, die eine genetische Defizienz für die genannten Rezeptoren aufwiesen nach Bleomycingabe eine verminderte Entzündungsreaktion und eine geringeren fibrotischen Umbau der Lunge aufwiesen. Ähnliche Effekte konnten nach Behandlung mit entsprechenden Purinorezeptor-Antagonisten beobachtet werden. Weiterhin konnten verschiedene Mechanismen identifiziert werden, über die die pro-fibrotischen Effekte von P2-Purinorezeptoren vermittelt werden. Hierzu gehören unter anderem die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten in die Lunge. Zusätzlich sind die genannten Rezeptoren aber auch an der Migration von Fibroblasten, sowie an der Regulation von deren Proliferationsverhalten und Zytokinfreisetzung beteiligt. Zukünftig gilt es daher zu überprüfen, in wie fern sich die hier im Tiermodell bzw. in-vitro mit Patientenmaterialien gewonnenen Erkenntnisse auf die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose beim Menschen übertragen lassen. Neben Nukleotiden spielen auch Nukleoside eine wichtige Rolle im Rahmen fibrotischer Lungenerkrankung. Dies ist schon seit längerem für das Nukleosid Adenosin bekannt, welches vorwiegend pro-fibrotische Effekte besitzt. Im Gegensatz dazu war bislang nur wenig über den Einflusss von Uridin auf Entzündung und Fibrose nach Bleomycin- Applikation im Tiermodell bekannt. Dabei zeigte sich, dass Uridin im Gegensatz zu Adenosin potente anti-inflammatorische und anti-fibrotische Wirkungen besitzt. Rezeptoren für Uridin konnten bislang noch nicht identifiziert werden. In in-vitro Versuchen konnte jedoch nachgewiesen werden, dass Uridin die Freisetzung reaktiver Sauerstoffradikale und von proinflammatorischen Zytokinen vermindert. Diese Ergebnisse sind vor allem deshalb von Interesse, weil Uridin bereits in verschiedenen Indikationen mit guter Verträglichkeit beim Menschen eingesetzt werden kann.
Publications
- Uridine supplementation exerts anti-inflammatory and anti-fibrotic effects in an animal model of pulmonary fibrosis. Respir Res. 2015 Sep 15;16:105
Cicko S, Grimm M, Ayata K, Beckert J, Meyer A, Hossfeld M, Zissel G, Idzko M, Müller T
(See online at https://doi.org/10.1186/s12931-015-0264-9)
