Charakterisierung von IgA- und IgE- vermittelter Pathogenität in einem humanisierten Mausmodell des Pemphigus

• Antragsteller: Dr. Christoph Thomas Ellebrecht
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221334494

Der Pemphigus stellt eine Gruppe schwerer bullöser Autoimmundermatosen dar, welche sich durch Autoantikörper gegen desmosomale Strukturproteine, sog. Desmogleine (Dsg), auszeichnet. Pemphigus tritt in verschiedenen klinischen Formen auf, was mit IgG-vermittelter Blasenbildung an der Haut, mit Ablagerung von IgA und IgE sowie Infiltration von neutrophilen und eosinophilen Granulozyten einhergehen kann. Obwohl die Dsg-bindende Region der Antikörper intensiv charakterisiert wurde, ist der Einfluss verschiedener Antikörper-Isotypen auf die Pathophysiologie und das Therapieansprechen bislang unzureichend untersucht. Die Untersuchung von IgA und IgE in der Pemphigus-Pathogenese ist von besonderer Bedeutung, um neue therapeutische Ansatzpunkte sowie spezifischere Therapien für IgA- und IgE-vermittelte Hautkrankheiten zu evaluieren. Das vorliegende Projekt basiert auf der Hypothese, dass verschiedene Dsg-Antikörper-Isotypen unterschiedliche klinische Phänotypen hervorrufen, was maßgeblich von der Fähigkeit dieser Antikörper abhängig ist, Blasenbildung zu induzieren (also pathogen zu sein). Diese Phänotypen könnten abhängig von ihrer unterschiedlichen Pathophysiologie spezifisch therapierbar sein. Durch die innovative Methode des Phage Display können wir vollständige, monoklonale Dsg-spezifische IgA- und IgE-Antikörper von Pemphigus-Patienten herstellen. Wir werden diese Hypothese testen, indem wir 1) pathogene und nicht-pathogene Dsg-spezifische IgA- und IgE-Antikörper, die aus Patienten isoliert wurden, klonieren und 2) deren Pathogenität in einem neu entwickelten Mausmodell mit humanisierten Fcalpha-/Fcepsilon-Rezeptoren untersuchen. Zudem wird 3) die Pathogenität dieser Antikörper durch Blockade ihrer Effektorfunktion mittels Dapson (für IgA) und Omalizumab (für IgE) evaluiert. Diese Arbeiten sollten zu einem besseren Verständnis der Pemphigus-Pathophysiologie sowie zur Entwicklung rationalerer Therapie-Strategien bullöser Autoimmundermatosen im Allgemeinen beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Aimee Payne