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Projekt
Gewebe- spezifische Funktionen der murinen Schilddrüsenhormon-Transporter Mct8 und Mct10
Antragstellerin
Professorin Dr. Heike Heuer
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2012 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221028883
Da die Wirkung als auch der Metabolismus der Thyroid Hormone (TH) durch intrazelluläre Mechanismen bestimmt wird, müssen diese Hormone zunächst von ihren Zielzellen aufgenommen werden. Vermittelt wird diese Aufnahme von TH Transportern, von denen der Transporter MCT8 bisher am besten charakterisiert ist. Patienten mit inaktivierenden Mutationen im MCT8 Gen leiden an einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung, die vermutlich auf eine unzureichende neuronale Versorgung mit TH während der Entwicklung zurückzuführen ist. Darüber hinaus zeigen die Patienten einen ungewöhnlichen TH-Status in der Zirkulation, dessen Ursache noch ungeklärt ist, jedoch die Bedeutung von MCT8 als TH-Transporter unterstreicht. In vorangegangenen Studien haben wir Mct8 defiziente Mäuse untersucht, in denen ubiquitär der TH Transporter genetisch inaktiviert wurde. Obwohl diese Mäuse keine neurologischen Auffälligkeiten zeigten, waren ihre TH-Konzentrationen im Serum in gleicher Weise verändert wie in Patienten mit inaktivierenden MCT8 Mutationen. Diese ungewöhnlichen TH-Werte sind charakterisiert durch hohe Serum-Werte an aktivem Hormon T3 und erniedrigten T4 Konzentrationen und führen zusammen mit veränderten TH-Aufnahme-Kapazitäten zu einem komplexen Phänotyp mit gewebe-spezifischer Über- bzw. Unterversorgung mit TH. Um die gewebe-spezifische Funktion von Mct8 näher zu definieren, planen wir konditionelle Mct8 Maus-Mutanten zu analysieren, die durch das Verpaaren mit geeigneten Cre-Recombinase exprimierenden Mäusen eine zell-spezifische Inaktivierung von Mct8 zeigen. Wir möchten insbesondere die Rolle von Mct8 in der Leber, Schilddrüse, und Niere näher definieren, da diese Organe einen stark veränderten TH-Status bei der Analyse von konventionellen Mct8 knockout Maus aufwiesen. Auch möchten wir die Funktion von Mct8 im Hypothalamus definieren, wo Mct8 in Neuronen, Tanycyten und Endothelzellen exprimiert ist. Darüber hinaus möchten wir durch Einbindung von Mct10 defizienten Mausmutanten untersuchen, welche gewebespezifische Funktion der TH-Transporter Mct10 insbesondere in der Leber, Schilddrüse und Niere ausübt. In bisherigen Arbeiten konnten wir bereits zeigen, dass eine zusätzliche ubiquitäre Inaktivierung von Mct10 den anormalen TH-Status konventioneller Mct8 ko Mäuse partiell normalisiert. Durch Analysen entsprechender konditioneller Mausmutanten erhoffen wir, den zugrunde liegenden Mechanismus herauszufinden. Zusammenfassend möchten wir durch die Analyse von zell-spezifischen Maus-Mutanten die Funktion der TH-Transporter Mct8 und Mct10 hinsichtlich ihrer Beteiligung an TH-Aufnahme und Abgabe-Prozesse näher definieren und erhoffen uns von unseren Studien neue Erkenntnisse hinsichtlich der pathogenen Mechanismen, die zu der Generierung der ungewöhnlichen TH Serum Spiegel in Mct8 defizienten Mäusen führen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Internationaler Bezug
Belgien
Kooperationspartnerin
Professorin Dr. Veerle Darras
