Gene Therapy in Temporal Lobe Epilepsy
Final Report Abstract
Fokale Epilepsien gehören zu den häufigsten chronischen ZNS-Erkrankungen und sind medikamentös oft kaum beherrschbar. Für einen Teil der Patienten ist die neurochirurgische Entfernung des epileptogenen Fokus eine Option, leider ohne Garantie für dauerhafte Anfallsfreiheit. Viele Patienten entwickeln Störungen von Gedächtnis, Lernen und Emotionskontrolle mit gravierenden Auswirkungen auf persönliches Wohlbefinden, Arbeitsfähigkeit und gesellschaftliche Teilhabe. Wir haben „proof of principle“ für eine konzeptionell neue Therapie fokaler Epilepsien entwickelt, eine AAV-Vektor basierte „drug on demand“ Gentherapie, die nach einmaliger stereotaktischer Applikation in den epileptogenen Fokus anfallshemmende Neuropeptide produziert und speichert. Diese werden nur bei hochfrequenter, neuronaler Erregung ausgeschüttet wie zu Beginn eines epileptischen Anfalls. Anders als bei konventionellen Wirkstoffen ist die Freisetzung lokal und zeitlich streng begrenzt. Dennoch werden im Tiermodell epileptische Anfälle über viele Monate vollständig unterdrückt. Gleichzeitig werden die gefürchteten kognitiven Langzeitfolgen verhindert, was medikamentös oft nicht gelingt. Die Wirksamkeit der Neuropeptide konnte zudem ex vivo an humanem, epileptischen Hirngewebe gezeigt werden. Das AAV-Vektordesign stellt eine strikt fokale, neuronale und zugleich anhaltend hohe Langzeitexpression sicher. Das disruptive „drug on demand“ Format der erregungsgesteuerten Wirkstofffreisetzung verspricht einen Paradigmenwechsel in der Behandlung der pharmakoresistenten fokalen Epilepsie aufgrund des Potentials, epileptische Anfälle und ihre kognitiven Folgen komplett und langfristig ohne invasive Neurochirurgie zu unterdrücken. Durch das Konzept der endogen gesteuerten Peptidfreisetzung eröffnen sich völlig neue therapeutische Perspektiven auch für andere, bislang schwer behandelbare chronische Erkrankungen. https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/neue_gentherapie_zur_behandlung_von_epilepsie_koerpereigener_wirkstoff_wird_bei_bedarf_freigesetzt/
Publications
- Dynorphin-based ”release on demand“ gene therapy for drug-resistant temporal lobe epilepsy. EMBO Molecular Medicine, e9963 (2019)
Agostinho AS, Mietzsch M, Zangrandi L, Kmiec I, Mutti A, Kraus L, Fidzinski P, Schneider UC, Holtkamp M, Heilbronn R, Schwarzer C
(See online at https://doi.org/10.15252/emmm.201809963)
