Synthese von markierten Gephyronsäure-Derivaten zur Identifizierung des biologischen Targets
Final Report Abstract
Gephyronsäure aus der Naturstoffklasse der Polyketide wurde erstmals aus dem Myxobakterienstamm Archangium gephyra isoliert. Mit der erfolgreichen Totalsynthese konnte die relative und absolute Konfiguration der Gephyronsäure aufgeklärt werden. Wie die strukturell verwandten Polyketid-Naturstoffe Tedanolid oder Myriaporon 3/4 wirkt Gephyronsäure als Inhibitor der eukaryotischen Proteinsynthese, dessen Wirkmechanismus jedoch bisher nicht bekannt ist. Im Rahmen dieses Projektes gelang es, den stereochemischen Verlauf der strategischen Verknüpfung von West- und Ostfragment durch verschiedene Aldol-Routen zu steuern und auf diese Weise eine Bibliothek von Gephyronsäure-Derivaten und Vorläufern synthetisch aufzubauen. Versuche, die Totalsynthese bzw. die synthetische Zugänglichkeit von wichtigen Vorstufen über Weinreb-Amide, Reformatsky-Reaktionen sowie Epoxidierungen zu verbessern, waren leider nicht zufriedenstellend. Mit Hilfe der Substanzbibliothek gelang es jedoch den Pharmakophor der Gephyronsäure zu identifizieren und in Zusammenarbeit mit dem Helmhollz-Zentrum für Infektionsforschung lnformationen zu Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erhalten. Durch gezielte Biotinylierung und Target Fishing konnten Hinweise auf das Protein-Target der Gephyronsäure erhalten werden.
Publications
- Studien zur Synthese des Westfragments der Gephyronsäure A, Dissertation, Universität Stuttgart, September 2016
Fabian Hasnik
