Longitudinal cloning and genetic characterization of human pemphigus autoantibodies in active disease, remission, and relapse

• Applicant: Privatdozent Dr. Matthias Christoph Hammers
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 217006138

Pemphigus vulgaris (PV) und Pemphigus foliaceus (PF) stellen Prototypen gewebespezifischer, blasenbildender Autoimmunerkrankungen der Haut und Schleimhäute dar und zeichnen sich durch Autoantikörper (Auto-AK) gegen die Keratinozyten-Adhäsionsproteine Desmoglein 3 (Dsg 3) und Desmoglein 1 (Dsg 1) aus. Trotz Verfügbarkeit des monoklonalen anti-CD20-AK Rituximab sind aktuelle Therapieansätze unspezifisch: Rituximab eliminiert nicht nur pathogene, sondern fast alle zirkulierenden B-Zellen, und die Entwicklung zielgerichteter Therapien (z. B. antiidiotypische AK) unter Erhalt der Funktion des Immunsystems des Patienten ist erstrebenswert. Die innovative Technik des Phage Displays (PhDp) erlaubt eine genetische Charakterisierung humaner anti-Dsg 3/1-AK von PV-/PF-Patienten, die als scFvs kloniert und nach Pathogenität unterteilt werden können. Basierend auf Vorbefunden geht dieses Projekt von der Hypothese aus, dass über den gesamten Verlauf des Pemphigus (mit Erstmanifestation, Remission, Rückfall) nur ein charakteristisches oligoklonales Set von anti-Dsg-B-Zell-Klonen vorliegt, und die resultierenden Auto-AK mit der Zeit Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation erfahren. Auch nehmen wir an, dass Rituximab in einigen Patienten eine vollständige Remission ohne Entwicklung neuer B-Zell-Klone induziert. Diese Hypothesen werden getestet durch a) Einsatz des PhDp, um anti-Dsg-AK in PV-/PF-Patienten longitudinal zu klonieren, b) Anwendung des PhDp, um etwaige anti-Dsg-B-Zell-Klone in mittels Rituximab remittierten Patienten zu detektieren, und c) Bestimmung der klonalen Verwandtheit, der somatischen Hypermutation und der Bindung an gemeinsame Dsg-Epitope der klonierten Auto-AK in rückfälligen Patienten. Die Ergebnisse dieser Longitudinalstudie werden zum besseren Verständnis der Pathophysiologie und der Entwicklung spezifischerer Therapien des Pemphigus beitragen. Auch können so grundlegende, autoimmune B-Zell-Prozesse im Menschen besser verstanden und erklärt werden.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Dr. John R. Stanley