Einfluss des Angiopoietin/Tie-2 Komplexes auf die Integrität der endothelialen Glykokalyx während Ischämie/Reperfusion und Inflammation

• Applicant: Privatdozent Daniel Chappell, Ph.D.
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 215989757

Ischämie/Reperfusion (I/R) und Sepsis sind häufig auftretende und schwerwiegende Komplikationen im Rahmen von großen operativen Eingriffen. Ein wesentlicher Pathomechanismus hierbei ist eine zerstörte vaskuläre Barriere, die nicht nur aus den Endothelzellkörpern, sondern auch aus einer dieser Zellen luminal bedeckenden Schicht besteht: der endothelialen Glykokalyx. Das Angiopoietin (Ang)-Tie2-Liganden-Rezeptor-System ist ein Vertreter der endothelspezifischen Rezeptortyrosinkinasen. Angiopoietine sind von den Endothelzellen produzierte Wachstumsfaktoren und binden als Liganden mit gleicher Affinität an die extrazelluläre Domäne des Tie2-Rezeptors, der fast ausschließlich von Endothelzellen exprimiert wird. Wie die Glykokalyx spielen auch Angiopoietine bei Sepsis und I/R eine wichtige Rolle: Eine intakte Ang-Tie2-Signalkaskade im Rahmen der Angio- und Vaskulogenese ist lebensnotwendig und Defekte führen zu ausgeprägten Läsionen des kardiovaskulären Systems. Ang-2 Plasmakonzentrationen sind bei septischen Patienten erhöht und korrelieren mit der Schwere der Erkrankung. Die Plasmakonzentrationen von Ang-1 hingegen steigen erst nach abgelaufener Zerstörung der vaskulären Barriere stark an. Eine mögliche Wechselwirkung von Angiopoietinen mit der Glykokalyx ist bislang nicht untersucht. Möglicherweise spielen Angiopoietine als von Endothelzellen produzierte Wachstumsfaktoren eine wesentliche Rolle im Auf- bzw. Abbau der in und auf den Endothelzellen verankerten Glykokalyx. Wir möchten diese mögliche Wechselwirkung zwischen der Glykokalyx und dem Ang- Tie2 Rezeptorsystem in Zellkulturen, im isolierten Mäuseherzmodell, sowie in klinischen Studien untersuchen. Dieser Mechanismus könnte einen Schlüssel zur Regulation der vaskulären Permeabilitätsbarriere darstellen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Markus Rehm