Epithelio-mesenchymale Transition bei Invasion und Metastasierung des periampullären Karzinoms
Final Report Abstract
Die sogenannten periampullären Karzinome entstehen im Bereich des Zusammenflusses von Gallengang und Pankreasgang am Duodenum und werden nach der Lokalisation der Haupttumormasse eingeteilt in Pankreas-, distales Gallengangs-, Ampullen- und Duodenalkarzinom. Es bestehen deutliche Unterschiede in der klinischen Prognose nach chirurgischer Resektion. Im vorliegenden Projekt wurden die molekularbiologischen Grundlagen hierfür untersucht. Der Schwerpunkt wurde auf die Untersuchung der epitheliomesenchymalen Transition (EMT) und des histopathologischen Subtyps (intestinale versus pankreatobiliäre Differenzierung) gelegt. Durch detaillierte klinikopathologische Aufarbeitung einer großen Patientenkohorte konnten wir erstmals nachweisen, dass die intestinale Differenzierung bei allen periampullären Karzinomen mit einer deutlich verbesserten Prognose einhergeht. Die Differenzierung war hiermit aussagekräftiger als die Tumorlokalisation und neben der Lymphknotenmetastasierung der einzige unabhängige Prognosefaktor. Wir konnten außerdem zeigen dass die Expression des EMT-induzierenden Transkriptionsfaktors ZEB1 beim Pankeaskarzinom prognostische Wertigkeit besitzt. Anzeichen von EMT wurden nur in wenigen Tumoren und Tumorzellen gefunden. Bei detaillierter Charakterisierung der Invasionsfront bzw. der sogenannten Tumor Buds erwies sich die E-Cadherin Expression ebenfalls als prognostisch signifikant. Eine EMT-vermittelte Plastizität hinsichtlich der Differenzierung ließ sich in vitro nicht nachweisen. Durch Entwicklung einer neuen Methode zur 3-dimensionalen Darstellung der Tumorinvasionsfront auf mikroskopischer Ebene konnten wir einen wichtigen Beitrag zum Dialog von Grundlagenforschung und klinischer Forschung leisten. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass partielle EMT und kollektive Migration den wesentliche Invasionsmodus humaner Karzinome darstellen. Überraschenderweise erwies sich auch die ZEB1-Expression in Tumorfibroblasten als unabhängiger Prognosefaktor. Die morphologische Aktivierung von Tumorfibroblasten korrelierte in allen periampullären Karzinomen mit Lymphknotenmetastasierung und EMT. Deshalb wurde die Interaktion von Tumorfibroblasten und Tumorzellen beim Ampullenkarzinom untersucht. Hier zeigten sich gundlegende Unterschiede zwischen pankreatobiliär und intestinal differenzierten Tumorzellen.
Publications
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(2013) Intestinal-type of differentiation predicts favourable overall survival: confirmatory clinicopathological analysis of 198 periampullary adenocarcinomas of pancreatic, biliary, ampullary and duodenal origin. BMC Cancer 13: 428
Bronsert P, Kohler I, Werner M, Makowiec F, Kuesters S, Hoeppner J, Hopt UT, Keck T, Bausch D, Wellner UF
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(2014) Cancer cell invasion and EMT marker expression: a three-dimensional study of the human cancer-host interface. J Pathol 234(3): 410–422
Bronsert P, Enderle-Ammour K, Bader M, Timme S, Kuehs M, Csanadi A, Kayser G, Kohler I, Bausch D, Hoeppner J, Hopt U, Keck T, Stickeler E, Passlick B, Schilling O, Reiss C, Vashist Y, Brabletz T, Berger J, Lotz J, Olesch J, Werner M, Wellner U
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(2014) Prognostic significance of Zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) expression in cancer cells and cancer-associated fibroblasts in pancreatic head cancer. Surgery 156(1): 97–108
Bronsert P, Kohler I, Timme S, Kiefer S, Werner M, Schilling O, Vashist Y, Makowiec F, Brabletz T, Hopt UT, Bausch D, Kulemann B, Keck T, Wellner UF
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(2015) Detailed analysis of epithelial-mesenchymal transition and tumor budding identifies predictors of longterm survival in pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol 30 Issue S1 Special Issue: The 15th Taishotoyama International Symposium on Gastroenterology (2). March 2015, Pages 78-84
Kohler I, Bronsert P, Timme S, Werner M, Brabletz T, Hopt UT, Schilling O, Bausch D, Keck T, Wellner UF
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(2015) Mesopancreatic tumor stromal-negative resection defines radical resection of pancreatic head cancer and can be predicted by preoperative radiologic parameters. Pancreasclub 2015, Washington DC, USA
Wellner UF, Krauss T, Lapshyn H, Bausch D, Makowiec F, Wittel UA, Hopt UT, Keck T, Werner M, Bronsert P
