Protektive und pathogene Rollen Natürlicher Killer T-Zellen in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

• Applicant: Professor Dr. Sebastian Zeissig
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2012 to 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 213893809

• Final Report Year: 2016

Final Report Abstract

Natürliche Killer T (NKT)-Zellen sind eine Subgruppe von T-Lymphozyten, die endogene und exogene Lipidantigene im Kontext des atypischen MHC-I-Moleküls CD1d erkennen. NKT-Zellen spielen eine zentrale Rolle in protektiven antimikrobiellen Immunantworten, aber tragen gleichzeitig in pathogener Weise zu Entzündungsprozessen bei. So konnte gezeigt werden, dass NKT-Zellen in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und insbesondere in der Colitis ulcerosa zur Sekretion barriereschädigender Th2-Zytokine beitragen sowie im murinen Oxazolon-Modell der Colitis ulcerosa in essentieller Weise zu Entzündung und Gewebeschädigung beitragen. Da CD1d jedoch ubiquitär von professionellen und nichtprofessionellen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) exprimiert wird, blieb unklar, welche APCs für pathogene NKT-Zell-Effekte in der intestinalen Entzündung verantwortlich sind und ob die CD1d-abhängige Lipidantigenpräsentation auch protektive Effekte in intestinalen Entzündungsreaktionen vermitteln kann. Da NKT-Zellen in Abhängigkeit ihrer T-Zell-Rezeptor-Expression in invariante und non-invariante NKT-Zellen unterschieden werden können, stellte sich außerdem die Frage, ob verschiedene Subtypen von NKT-Zellen unterschiedliche Effekte bei CED vermitteln. In den geförderten Arbeiten konnten wir zeigen, dass die intestinal-epitheliale Lipidantigenpräsentation zentrale, protektive Effekte in intestinalen Entzündungsreaktionen vermittelt, während nicht-epitheliale APCs in pathogener Weise zum Erkrankungsprozess beitragen. Sowohl protektive als auch pathogene Effekte wurden dabei von invarianten NKT-Zellen (iNKT-Zellen) vermittelt, während non-invariante NKT-Zellen in intestinalen Kompartimenten nicht detektierbar waren. Mechanistische Studien zeigten, dass intestinalepitheliales CD1d nicht nur die Sekretion von regulatorischem IL-10 durch iNKT-Zellen fördert, sondern auch einer retrograden CD1d-Signaltransduktion unterliegt, die in STAT3-abhängiger Weise die epitheliale Transkription von IL-10 und barriereprotektivem Hitzeschockprotein 110 (HSP110) induziert. Epitheliales IL- 10 und HSP110 wiederum unterstützen diesen regulatorischen epithelialen Signalweg durch auto-/parakrine STAT3-abhängige Signaltransduktion im intestinalen Epithel. In Einklang mit einer zentralen physiologischen Bedeutung dieses protektiven Signalweges zeigen Mäusen mit epithelialer Deletion von CD1d, IL-10 und dem an der Lipidantigenpräsentation beteiligten Lipidtransferprotein MTP eine signifikant gesteigerte Morbidität und Mortalität im Oxazolon-Modell der Colitis ulcerosa. Darüber hinaus weisen Patienten mit Colitis ulcerosa eine gestörte epitheliale Expression von CD1d und HSP110 auf, die möglicherweise zur Unterhaltung des Krankheitsprozesses beiträgt. Während aktuell nicht bekannt ist, ob protektive und pathogene NKT-Zell-Effekte durch APC-spezifische Unterschiede im Lipidantigen-Repertoire vermittelt werden, konnten wir zeigen, dass die intestinale Mikrobiota und insbesondere Sphingolipide kommensaler Bakterien eine zentrale Rolle in der mukosalen iNKT-Zell-Homöostase spielen und durch CD1d-abhängige Inhibition der iNKT-Zell-Aktivierung protektive Effekte im Mausmodell der Oxazolon-Colitis vermitteln. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass die CD1d-abhängige Lipidantigenpräsentation im Darm mit protektiven und pathogenen NKT-Zell-Effekten in intestinalen Entzündungsreaktionen verbunden ist, die aus APC-abhängigen und möglicherweise Antigen-spezifischen Effekten resultieren. Diese Beobachtungen könnten möglicherweise künftig Relevanz für die Diagnostik und Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen erlangen.

Publications

• Hepatitis B virus-induced alterations in hepatocyte CD1d lipid antigens activate natural killer T cells and contribute to protective immunity. Nat. Med. 2012. Jul;18(7):1060-8
  Zeissig S, Murata M, Sweet L, Publicover J, Hu Z, Kaser A, Bosse E, Iqbal J, Hussain MM, Balschun K, Röcken C, Arlt A, Günther R, Hampe J, Schreiber S, Baron JL, Moody DB, Liang JT, Blumberg RS
  
• Microbial exposure during early life has persistent effects on tissue-associated iNKT cells and their function. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93
  Olszak T, An D, Zeissig S, Vera MP, Richter J, Franke A, Glickman JN, Siebert R, Baron RM, Kasper DL, Blumberg RS
  
• Commensal microbial regulation of natural killer T cells at the frontiers of the mucosal immune system. FEBS Lett. 2014 Nov 17;588(22):4188-94
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• Life at the beginning: perturbation of the microbiota by antibiotics in early life and its role in health and disease. Nat. Immunol. 2014 Mar 19; 15(4): 307-10
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• Lipid antigens in immunity. Biol. Chem. 2014 Jan 1;395(1):61-81
  Dowds CM, Kornell SC, Blumberg RS, Zeissig S
  
• Protective mucosal immunity mediated by epithelial CD1d and IL-10. Nature. 2014 May 22;509(7501):497-502
  Olszak T, Neves JF, Dowds CM, Baker K, Glickman J, Davidson NO, Lin CS, Jobin C, Brand S, Sotlar K, Wada K, Katayama K, Nakajima A, Mizuguchi H, Kawasaki K, Nagata K, Müller W, Snapper SB, Schreiber S, Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS
  
• Sphingolipids from a symbiotic microbe regulate homeostasis of host intestinal natural killer T cells. Cell. 2014 Jan 16;156(1-2): 123-33
  An D, Oh SF, Olszak T, Neves JF, Erturk-Hasdemir D, Lu X, Zeissig S, Blumberg RS, Kasper DL
  
• Control of intestinal homeostasis through crosstalk between natural killer T cells and the intestinal microbiota. Clin Immunol. 2015 Aug;159(2):128-33
  Dowds CM, Blumberg RS, Zeissig S