Role for Reelin in adult neurogenesis of the dentate gyrus
Final Report Abstract
Im Rahmen des DFG-Projektes wurde anhand eines konditionalen Mausmodells, bei dem die Expression des Glycoproteins Reelin spezifisch in inhibitorischen Interneuronen ausgeschaltet wurde, die Rolle von Reelin in der adulten Neurogenese des Gyrus dentatus untersucht. Reelin exprimierende Interneurone liegen in der Subgranulärzone und im direkten Kontakt zu RGLCs (radial glial-like cells, den Stammzellen der adulten Neurogenese) und unreifen Nervenzellen. Für Reelin wurde bereits zuvor eine Rolle in der adulten Neurogenese postuliert. Die Untersuchungen zur Funktion von Reelin haben jedoch das Problem, dass klassische Reelermäuse, aufgrund der wichtigen Funktion von Reelin in der neuronalen Migration während der Gehirnentwicklung, eine morphologisch völlig veränderte Stammzellnische aufweisen, die an sich bereits Ursache der veränderten Neurogenese sein kann. Da das für die Gehirnentwicklung relevante Reelin von Cajal-Retzius Zellen gebildet wird, erreicht man durch die konditionale Ausschaltung von Reelin in inhibitorischen Interneuronen eine Reelin Reduktion in einer morphologisch intakten Stammzellnische. Unsere Untersuchungen zur adulten Neurogenese in diesen Tieren haben einen nur geringen Effekt in der adulten Neurogenese gezeigt, der sich in einer Reduktion der proliferierenden Zellen und unreifen Neuronen um etwa 10% darstellt. Morphologisch sind dabei nicht nur die Stammzellnische, sondern auch die Stammzellen und die unreifen Neurone ebenso wie die reifen Körnerzellen unverändert. Über den Fokus der adulten Neurogenese hinausgehende Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass das Ausschalten der Reelinexpression in inhibitorischen Interneuronen weder einen Effekt auf das Explorations-, Lern- und Angstverhalten der Tiere hat, noch auf Aufbau und Erhalt der neuronalen Schichtungen im Neocortex und Hippocampus. Gemessen an den vielen für Reelin postulierten Funktionen, kann man sagen, dass die Ausschaltung von Reelin in inhibitorischen Interneuronen eine erstaunlich geringe Auswirkung hatte. Drei unerwartete Befunde gab es jedoch: eine erhöhte Anzahl an Reelin exprimierenden Cajal-Retzius Zellen im Hippocampus, die auf eine autokrine Funktion von Reelin auf Cajal-Retzius Zellen hinweist, sowie eine erhöhte Expression von Calretinin in Mooszellen des Hilus und eine verringerte Komplexität von astrozytären GFAP Filamenten im Gyrus dentatus. Die Hintergründe dieser Effekte sind noch ungeklärt und erfordern weitere Untersuchungen. Anhand von Untersuchungen an heterozygoten Reelin-Mäusen, die eine vergleichbare Reelinexpression im Hippocampus aufweisen wie die interneuronen-spezifischen Reelin-Knockout Mäuse, konnte jedoch nachgewiesen werden, dass alle drei Effekte spezifisch sind für den interneuronen-spezifischen Knockout und nicht auf eine generelle Reduktion der Reelin Expression zurückzuführen sind.
Publications
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(2017) Proteolytic cleavage of transmembrane cell adhesion molecule L1 by extracellular matrix molecule Reelin is important for mouse brain development Sci Rep. 7(1):15268
Lutz D, Sharaf A, Drexler D, Kataria H, Wolters-Eisfeld G, Brunne B, Kleene R, Loers G, Frotscher M, Schachner M
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(2018) Trajectory Analysis Unveils Reelin's Role in the Directed Migration of Granule Cells in the Dentate Gyrus. J Neurosci. 38(1):137-148
Wang S, Brunne B, Zhao S, Chai X, Li J, Lau J, Failla AV, Zobiak B, Sibbe M, Westbrook GL, Lutz D, Frotscher M
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(2020) Selective Inactivation of Reelin in Inhibitory Interneurons Leads to Subtle Changes in the Dentate Gyrus But Leaves Cortical Layering and Behavior Unaffected Cereb Cortex 30(3):1688-1707
Jasmine Pahle, Mary Muhia, Robin J Wagener, Anja Tippmann, Hans H Bock, Janice Graw, Joachim Herz, Jochen F Staiger, Alexander Drakew, Matthias Kneussel, Gabriele M Rune, Michael Frotscher, Bianka Brunne
