T-Zelltherapie mit gegen L1-CAM gerichteten chimären Antigenrezeptoren (CAR) als Immuntherapie für Neuroblastompatienten nach haploidenter Stammzelltransplantation.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Annette Künkele-Langer
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213787805

Die adoptive T-Zelltherapie ist eine viel versprechende Immuntherapieoption für maligne hämatologische Erkrankungen, aber um sie bei soliden Tumoren wie dem Neuroblastom anwenden zu können, sind noch viele Vorarbeiten erforderlich. Die T-Zell-depletierte haploidente Stammzelltransplantation (haploSZT) stellt eine Möglichkeit dar, adoptive T-Zelltherapie zu vereinfachen, insbesondere bei Kindern mit einer intensiven Chemo-/Radiotherapie im Vorfeld, wie z.B. im Falle eines Neuroblastomrezidivs. Aktuell sterben 90% aller Kinder, die an einem solchen Rezidiv erkranken, daher sind neue Therapieoptionen gerade für dieses Patientenkollektiv dringend notwendig. Biologische Eltern sind haploident zu ihren Kindern und daher exzellente Spender für hämatopoetische Stamm- und T-Zellen. Wir vermuten, dass die T-Zell-depletierte haploSZT, welche vorübergehend eine schwere Lymphopenie induziert, eine ideale Grundlage für den adoptiven Transfer zentraler Memory T-Zellen darstellt, die chimäre Antigenrezeptoren für eine gezielte Wiedererkennung des Neuroblastoms exprimieren. Verschiedene Faktoren müssen für einen Einsatz in der Klinik noch optimiert werden. Unser Projekt hat daher drei Ziele: i) Entwicklung der optimalen extra- und intrazellulären Domäne eines chimären Antigenrezeptors (CAR) für Neuroblastom getriggerte T-Zellen, ii) die Entwicklung genetischer Systeme, welche durch kleine Moleküle, die die Genexpression kontrollieren, die Funktion der CARs steuern können und iii) die Entwicklung von Technologien zum Ausschalten der Expression von T-Zellantigenrezeptoren in CAR modifizierten T-Zellen, um Alloreaktivität zu vermeiden. Eine sichere und effektive adoptive Therapie hat das Potential die Prognose von Kindern mit rezidivierenden/therapierefraktären Neuroblastomen zu verbessern. Wir glauben außerdem, dass dieses Projekt Informationen über generelle Aspekte der haploSZT/adoptiven Therapie bringen wird, die somit auch für andere pädiatrische solide Tumor gelten könnten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael Jensen