Mechanismen der Thromboseentstehung nach Pathogenexposition
Final Report Abstract
Unsere Arbeiten zeigen, dass Thrombosen unter bestimmten Bedingungen einen eigenständigen Immunprozess vermitteln können. Diese physiologischen, präferentiell in der Mikrozirkulation lokalisierten Thrombosen entstehen offensichtlich als Antwort auf systemische bakterielle Infektionen. Auf Grund ihrer Beteiligung an dem Schutz des Wirtsorganismus gegenüber zirkulierenden Bakterien wurden die Mikrothrombosen als Immunothrombosen bezeichnet. Wir beobachteten, dass es im Anschluss an das Anheften intravasaler E. coli an das Endothel der Mikrozirkulation von Leber, Milz und Lunge zu einer schnellen Rekrutierung von inflammatorischen Monozyten kam, die offensichtlich die intravasale Blutgerinnung und den Aufbau der Mikrothrombosen TF-abhängig triggern. Die ebenfalls rekrutierten Plättchen waren für die Bildung und Aufrechterhaltung der fibrinreichen Areale ebenfalls von erheblicher Bedeutung. Visualisierungen der Lokalisation von rRNA-positiven und -negativen E. coli deuteten darauf hin, dass die Mikrothrombosen direkt die bakterielle Eliminierung vermitteln könnten. Neben der systemischen Infektion mit E. coli können möglicherweise auch die intestinale Infektion mit S. typhimurium im Rahmen einer Kolitis bzw. die intravasale Passage von L. monocytogenes eine Fibrin-vermittelte Immunantwort auslösen. Anhand eines Stasis-Modells der TBT, das die Charakteristika der TBT bei Patienten weitgehend reproduziert, wurde gezeigt, dass die Pathogenese der TBT offensichtlich eine dysregulierten Immunantwort darstellt. In der Tat steigerten zirkulierende Bakterien die TBT deutlich. Auch war die Sequenz der Rekrutierung von Zellen der angeborenen Immunität sowie die Beteiligung von NETs bzw. von intakten und fragmentierten extrazellulären Nukleosomen an der venösen Thrombogenese mit den Charakteristika der mikrovaskulären Immunothrombosen vergleichbar.
Publications
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von Brühl ML, Stark K, Steinhart A, Chandraratne S, Konrad I, Lorenz M, Khandoga A, Tirniceriu A, Coletti R, Kollnberger M, Byrne RA, Laitinen I, Walch A, Brill A, Pfeiler S, Manukyan D, Braun S, Lange P, Riegger J, Ware J, Eckart A, Haidari S, Rudelius M, Schulz C, Echtler K, Brinkmann V, Schwaiger M, Preissner KT, Wagner DD, Mackman N, Engelmann B, Massberg, S
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