Regulation und Funktion des Arginintransportes in humanen T-Lymphozyten
Final Report Abstract
Die wichtigsten Ergebnisse unseres Projektes sind in Abbildung 2 veranschaulicht. Sowohl in T- Zellen als auch in CLL-Tumorzellen ist der kationische Aminosäuretransporter CAT-1 der einzige Importeur für die Aminosäure Arginin, die für die Proteinsynthese und viele metabolische Stofwechselwege benötigt wird. Die Herunterregulation dieses Transporters hemmt beide Zelltypen + in ihrer Proliferation und Viabilität. Beide Zelltypen exprimieren auch die Arginin-Exporter y LAT1 und 2. Eine Herunterregulaton dieser Exporter beeinflusste allerdings weder die Viabilität noch die Proliferation von CLL-Zellen. T-Zellen können bei Argininmangel Arginin aus Citrullin, das sie über den neutralen System L- Transporter LAT1 importieren, herstellen. Sie sind unter Citrullin-Supplementation damit Argininprototroph. Neben CAT-1 gibt es 5 weitere Arginin-Aufnahmetransporter, die auf unterschiedlichen Zellen exprimiert sind und bei einer CAT-1-Hemmung – neben einer Arginin-Neusynthese aus Citrullin - die Argininversorgung der jeweiligen Zellen aufrecht erhalten können. Eine Hemmung von CAT-1 stellt somit einen vielversprechenden neuen Ansatz für die Therapie von CLL und wahrscheinlich auch für andere Arginin-auxotrophe Tumore dar. Trotz vollständiger Inhibition der Proliferation von CLL-Zellen bei CAT-1 knockdown (KO) in vitro sowie initialer Hemmung des CLL Tumorwachstums bei induzierbarem CAT-1-KO in vivo, zeigte sich letztlich ein Auswachsen der CLL-Tumore im Mausmodell. Hierbei konnte ein persistierender CAT-1 KO nachgewiesen werden, auch zeigte sich keine kompensatorische Induktion anderer, potentiell Arginin-aufnehmender Transporter in den KO-CLL-Zellen. Diese einsetzende CLL Resistenz gegenüber CAT-1 KO (= Hemmung der CAT-1-vermittelten Argininaufnahme) in vivo ist unverstanden und sollte in einem Folgeprojekt analysiert und dann therapeutisch adressiert werden.
Publications
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