Die Rolle heterotrimerer Gai2 Proteine in Insulin-sezernierenden beta-Zellen und Insulin-sensitiven Adipozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Nürnberg
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 212091437

Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) ist eine häufig alimentär bedingte Stoffwechselerkrankung, die weltweit mehr als 300 Millionen Patienten betrifft. Häufige Folge eines unkontrollierten T2DM sind Hyperglykämien verursacht durch Fehlfunktionen der beta-Zellen und Insulinresistenz. Bei den meisten T2DM Patienten findet sich eine charakteristische Kombination von Risikofaktoren zusammengenommen als metabolisches Syndrom bezeichnet: Insulinresistenz, Hyperlipidämien, Hypertonie und Adipositas. Lebensstilinterventionen wie Diät oder körperliche Betätigung bleiben häufig ohne den gewünschten Effekt. Deshalb werden pharmakologische Ansätze benötigt, die zur Gewichtsreduktionen führen und die Insulinsensitivität verbessern. G Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind häufig genutzte Zielstrukturen für solche Interventionen. Bindet ein Ligand an einen GPCR werden intrazellulär heterotrimere G-Proteine aktiviert, die das Signal in der Zelle weiterleiten. Inhibitorische G Proteine vom Gi-Typ bilden eine Familie dieser G-Proteine. Ein Vertreter ist das prädominant exprimierte Gi2, das sowohl in Pankreasinseln als auch im weißen Fettgewebe exprimiert wird. Die spezifischen biologischen Funktionen von Gi2 in den Geweben sind weitgehend unklar. In der ersten Förderungsperiode konnten wir zeigen, dass Gi2 die L-Arginin- und L-Ornithin-stimulierte Insulinsekretion fördert. Obwohl Gi2 ein PTx-sensitives G-Protein ist und deshalb vermutet wurde, es hemme die Insulinsekretion, führte eine beta-Zell-spezifische Deletion von Gi2 zu einer Glukoseintoleranz aufgrund signifikant reduzierter Insulinspiegel im Tiermodell. Ein Zustand, der auch bei T2DM Patienten auftritt. Unsere weiteren Untersuchungen an globalen Gi2-defizienten Mäusen zeigten, dass diese Tiere unter Kontroll- (CD) und unter 45%iger Hoch-Fett-Diät (HFD) einen signifikant verringerten Körperfettanteil aufweisen. Ein Phänotyp, der auch in Adipozyten-spezifischen Gi2-Knockouts unter HFD zu beobachten ist. Wir folgern, dass Gi2 nicht nur für eine adäquate Insulinsekretion, sondern auch für die Differenzierung von Adipozyten und Diät-induzierter Adipositas von wesentlicher Bedeutung ist. In der beantragten Förderperiode möchten wir einerseits den Gi2-abhängigen molekularen Signalweg in beta-Zellen aufklären. Dies soll durch die Analyse beta-Zell-spezifischer Gi2-defizienter-Mäuse erfolgen. Andererseits wollen wir die spezifischen Funktionen von Gi2 in Adipozyten aufklären. Hierfür sollen globale und Adipozyten-spezifische Gi2-defiziente Mäuse analysiert werden. Im Fokus stehen Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der in vitro Differenzierung und Reifung von Adipozyten, aber auch physiologische Studien zur Gewichtsentwicklung, Glukosehomeostase, Fettverteilung, dem Körperbau und Energieverbrauch unter CD und HFD. Dieses Forschungsvorhaben soll neue T2DM-relevante Signalwege aufdecken, die als Grundlage für die Entwicklung neuer pharmakologischer Interventionen des T2DM dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Veronika Leiss