Identification of risk genes for panic disorder through genome-wide association studies
Final Report Abstract
Das Ziel des Projekts ist die Identifikation von genetischen Risikovarianten für die Panikstörung. Hierfür wurde eine Metaanalyse mit Daten genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) aus fünf europäischen Bevölkerungsgruppen durchgeführt. Zunächst wurden DNA-Proben von 1.834 Patienten mit Panikstörung einer genomweiten SNP-Genotypisierung zugeführt und mit den bereits zur Verfügung stehenden Genotyp-Daten von Patienten und Kontrollen zusammengeführt. Anschließend wurde der Datensatz (2.445 Patienten, 6.709 Kontrollen) einer genomweiten Imputation mit den Programmen SHAPEIT und IMPUTE2 zugeführt. Nach Qualitätskontrolle standen 4.23 Millionen SNPs pro Individuum für weitere Analysen zur Verfügung. Pro Bevölkerungsgruppe wurden sie einer GWAS mit dem Programm PLINK und anschließend einer GWAS-Metaanalyse mit dem Programm METASOFT zugeführt. Ein SNP-Marker auf Chromosom 6q16 zeigt genomweit signifikante Assoziation zur Panikstörung (P = 3,19x10-08). In 4 weiteren Regionen auf Chromosom 3q13, 4q27, 6q12 und 8q21 zeigen SNP-Marker ebenfalls starke Assoziation zur Panikstörung (P < 10-06). Eine Genotyp-Phänotyp-Analyse diente der Identifikation von Risikovarianten für bestimmte Subgruppen der Erkrankung. Hierdurch konnten drei weitere assoziierte Regionen (P < 10-06) auf Chromosom 6p24, 12q24 und 19q12 identifiziert werden. Die assoziierten Loci werden durch Forschungsdaten unterstützt, die die Funktion von dort lokalisierten Genen und andere GWAS-Daten zu ZNS-relevanten Phänotypen betreffen. Der Abgleich mit den Daten von eQTL-Browsern ergab, dass bislang keine regulatorischen Effekte beschrieben wurden, die von den identifizierten Varianten ausgehen. Allerdings liegen nur wenige eQTL Daten aus Hirnarealen vor, die für die Panikstörung vermutlich ätiologisch relevant sind. Demgegenüber ergab der Abgleich mit RegulomeDB-Daten, dass ein assoziierter SNP in der assoziierten Region auf Chromosom 4q27 wahrscheinlich eine Bindungsstelle für Transkriptionsfaktoren im ZNS darstellt. Auch wenn die identifizierten Risikovarianten vielversprechend sind, muss ihre ätiologische Bedeutung durch Replikationen bestätigt werden. Diesbezüglich stehen die Antragsteller mit deCODE genetics in Kontakt, wodurch sie Zugriff auf GWAS-Daten von 1.500 Patienten mit Panikstörung und 10.000 Kontrollen isländischer Herkunft haben. In diesem Kollektiv sollen die zur Panikstörung assoziierten Varianten (P < 10-06) einer Replikationsanalyse zugeführt und eine Metaanalyse aller GWAS-Datensätze durchgeführt werden. Zur Beurteilung, ob der Panikstörung und anderen psychiatrischen Erkrankungen genetische Gemeinsamkeit zugrunde liegt, wurden am vorliegendem Datensatz zwei Untersuchungen durchgeführt: (i) Alle bislang identifizierten Risikovarianten bei der schizophrenen (N = 128) und bipolar affektiven Störung (N = 13) wurden darauf hin getestet, ob deren Assoziationen in unserem Datensatz angereichert sind. Hierbei konnte keine Anreicherung phänotypübergreifender Risikofaktoren gefunden werden (P = 0,81 gegenüber der schizophrenen und P = 0,40 gegenüber der bipolar affektiven Störung). Allerdings liegt der in dieser Analyse am stärksten zur Panikstörung assoziierte Marker im CACNB2-Gen, das bei psychiatrischen Erkrankungen bereits als phänotypübergreifend assoziiert beschrieben wurde. (ii) Zudem wurde eine Metaanalyse für korrelierte Phänotypen durchgeführt. Hierfür wurde auf GWAS-Metaanalysen der 5 häufigsten psychiatrischen Krankheiten zurückgegriffen. Auch bei dieser Analyse konnten keine Hinweise auf eine starke genetische Gemeinsamkeit gefunden werden. Die Daten der GWAS-Metanalyse wurden auch genutzt, um die Erblichkeit der Panikstörung zu schätzen. Unter Verwendung der LD score regression Methode liegt sie zwischen 11,94-13,21%. Es handelt sich um die erste Erblichkeitsschätzung bei der Panikstörung auf Grundlage biologisch generierter Daten. Sie bildet den Anteil der Erblichkeit ab, die durch die Variabilität häufiger Varianten im humanen Genom erklärbar ist.
