Epigenetische Signaturen von Gedächtnis-T-Zellen und ihre funktionelle Bedeutung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit diesem Vorhaben gelang es, Hinweise auf eine epigenetische Regulation der T-Zelldifferenzierung im Zusammenhang der Entwicklung von Gedächtniszellen experimentell zu untermauern. Zum einen konnten wir erstmalig klare Evidenzen für eine epigenetische Fixierung ("Imprinting") der Expression von Homingrezeptoren (α4β7-Integrin) bzw der für ihre Synthese relevanten Enzyme (Fucosyltransferase-7, Core-2 Glykosyltransferase) erbringen und dies mit der transkriptionellen Regulation dieser Gene korrelieren. Damit wird das alte Paradigma eines "topografischen Gedächtnisses" auf eine molekulare Basis gestellt, und es wird plausibel, wie epigenetische Markierungen in den regulatorischen Bereichen eines Gens für eine dauerhafte An- oder Abschaltung des Gens sorgen können. In einem weiteren Teil des Projektes weiteten wir dieses Konzept auf die Differenzierung von naiven in Memory-T-Zellen aus. Wir konnten zunächst einzelne transkriptionelle Regulatoren identifizieren, die differentielle epigenetische Muster in naiven versus Memory-Zellen aufweisen. Insbesondere für einen Faktor, Foxp1, konnten wir im Detail zeigen, dass eine selektive DNA-Methylierung eines alternativen Promoters zur Abschaltung des Transkriptionsfaktors in Memory-Zellen führt, was die Weiterdifferenzierung in dieses Stadium ermöglicht. Globale Analysen an humanen Zellen, die mit zusätzlicher Förderung durch das Deutsche Epigenom Programm möglich wurden, zeigten eine Vielzahl weiterer Kandidatengene, die für die Differenzierung in Memoryzellen relevant sind und offensichtlich epigenetisch reguliert sind. In einem weiteren experimentellen Teil im murinen System hat dieses Projekt wesentlich zum Verständnis der quantitativen Regulation von Effektormolekülen bei T-Helferzellen beigetragen. Wir verstehen nun, dass die Menge an Effektorzytokinen, die eine individuelle Zelle sezerniert, klar im transkriptionellen und epigenetischen Setup der jeweiligen Zelle festgelegt ist. Es handelt sich dabei um eine stabile Eigenschaft, die weitgehend auch an Tochterzellen weitergegeben wird und selbst nach erneuter Proliferation im Zuge einer Re- Infektion noch nachweisbar ist. Diese Eigenschaft der T-Zellen wird nun als quantitatives Zytokingedächtnis bezeichnet. Mit diesen Daten erhält die geplante Untersuchung epigenetischer Mechanismen im Kontext von chronisch-entzündlichen Prozessen eine solide Basis. Nicht zuletzt werden mit den erhaltenen Einsichten neue Perspektiven sichtbar, wie ein "epigenetisches Editing" gezielt die Differenzierung von T-Zellen in einem therapeutischen Kontext beeinflussen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2013. Active Demethylation of the Foxp3 Locus Leads to the Generation of Stable Regulatory T Cells within the Thymus. Journal of immunology 190: 3180-3188
Toker, A., D. Engelbert, G. Garg, J. K. Polansky, S. Floess, T. Miyao, U. Baron, S. Duber, R. Geffers, P. Giehr, S. Schallenberg, K. Kretschmer, S. Olek, J. Walter, S. Weiss, S. Hori, A. Hamann, and J. Huehn
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2014. Identification of two regulatory elements controlling Fucosyltransferase 7 transcription in murine CD4+ T cells. Mol Immunol 62: 1-9
Pink, M., B. A. Ratsch, M. Mardahl, M. F. Schroter, D. Engelbert, J. Triebus, A. Hamann, and U. Syrbe
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2015. Individual T helper cells have a quantitative cytokine memory. Immunity 42(1):108-22
Helmstetter C., Flossdorf M., Peine M., Kupz A., Zhu J., Hegazy A. N., Duque-Correa M. A., Zhang Q., Vainshtein Y., Radbruch A., Kaufmann S. H., Paul W. E., Höfer T., Löhning M
