Onkogene Transformationsprozesse einer t(4;11)-assoziierten ALL: Expression von AF4/MLL im humaniserten Modell und Analyse kooperierender Mutationsereignisse

• Applicant: Dr. Adelheid Ariane Bursen
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 210567689

Frühkindliche Akute Lymphoblastische Leukämien (ALL) sind sowohl in der klinischen Forschung als auch in der Grundlagenforschung von großem Interesse, da sie sich durch eine sehr schlechte Prognose auszeichnen, eine extrem kurze Latenzzeit aufweisen und damit verbunden, pränatalen Ursprungs sind. Über 80% der diagnostizierten Leukämien bei Neugeborenen und Kleinkindern (< 1 Jahr alt) werden als pro-B ALL klassifiziert und weisen auf molekularer Ebene eine chromosomale Translokation unter der Beteiligung der Gene MLL und AF4 auf. Die resultierenden Fusionsgene MLL/AF4 und AF4/MLL stehen ursprünglich mit der Krankheitsentstehung in Zusammenhang.Obwohl in der Vergangenheit enorme Anstrengungen unternommen wurden den Prozess der Leukämogenese aufzuklären, wurden alle bisher publizierten Tiermodelle, die sich auf die Verwendung des MLL-AF4 Fusionstranskripts konzentrierten, dem Ziel die humane Erkrankung zu rekapitulieren nicht ausreichend gerecht. Dagegen führte die Expression des reziproken Fusionstranskripts AF4-MLL in einem murinen Transduktions-/Transplantationsmodell zur Entwicklung einer pro-B ALL. Aus diesem Grund soll der Einfluss der AF4-MLL-Fusion zur Krankheitsentstehung in weiterführenden Experimenten untersucht werden. Dazu ist die Etablierung eines Xenotransplantations-Modells geplant, wobei AF4-MLL-positive humane hämatopoietische Stamm- und Vorläuferzellen (hHSPC) in immundefiziente NOD/SCID Mäuse eingebracht werden.Eine Beteiligung von Sekundärmutationen wird im Hinblick auf die sehr kurze Latenzzeit t(4;11)-assoziierter Leukämien ebenfalls in Betracht gezogen. Daher sollen sowohl die synergistischen als auch antagonistischen Effekte einer Überexpression bzw. Mutation der Rezeptor Tyrosin Kinase FLT3 im Kontext der t(4;11) Fusionsproteine untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants