Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose
Final Report Abstract
Wir konnten im Rahmen des geförderten Projekts zeigen, dass sGC Stimulationen einen starken antifibrotischen Effekt auf kultivierte Fibroblasten sowie in verschiedenen Mausmodellen haben. Die antifibrotischen Effekte sind dabei ausgeprägter als bei PDE5-Inhibioren, die ebenfalls die cGMP-Spiegel beeinflussen. Insbesondere interferieren sGC Stimulatoren mit den profibrotischen Effekten von TGFß. Dabei hemmen sie nicht die kanonische TGFß / SMAD Signalkaskade, sondern die TGFß-induzierte Aktivierung von ERK. Passend zu einer geringen basalen Aktivierung der sGC unter homöostatischen Zuständen und einer sehr potenten Aktivierung der sGC durch niedermolekulare sGC-Stimulatoren zeigen Fibroblasten und Mäuse mit einer Überexpression oder einem Knockout von sGC in Fibroblasten keinen wesentlichen basalen Phänotyp, Mäuse mit Fibroblasten-spezifischem Knockout von sGC sind aber gegenüber den anti-fibrotischen Effekten von sGC Stimulatoren resistent. Für die intrazelluläre Transduktion der antifibrotischen Effekte von sGC Stimulatoren sind sGKI und sGKII von zentraler Bedeutung. Der kombinierte Knockout beider cGKs, nicht aber eines einzelnen sGKs hebt die antifibrotischen Effekte von sGC Stimulatoren weitgehend auf. Die antifibrotischen Effekte der Aktivierung der sGC / cGK Signalkaskade sind dabei v.a. durch eine Hemmung der TGFß-induzierten ERK-Aktivierung befindet, während andere etablierte TGFß-aktivierte Mediatoren wie SMAD3 und AP1 weniger relevant zu sein scheinen.
Publications
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