Overcoming macaque Tetherin to generate an improved animal model for HIV/AIDS

• Antragstellerin: Dr. Julia Bitzegeio
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 209594654

HIV-1 ist der Erreger der erworbenen Immunschwäche AIDS. Derzeit ist kein Impfstoff verfügbar und durch die hohe Mutationsrate des Virus entwickeln sich Resistenzen zu vorhandenen Therapien daher wird dringend ein HIV-1 Tiermodell benötigt. Die Infektion von Makaken mit dem Affenvirus SIVMAC ist intensiv untersucht worden. Durch die großen genetischen Unterschiede zwischen HIV-1 und SIV kann dieses Modell allerdings nicht für präklinische Studien verwendet werden. HIV-1 ist nicht in der Lage Makaken zu infizieren, da Restriktionsfaktoren die Vermehrung verhindern. Im Gegensatz dazu hat SIVMAC Wege entwickelt diese Faktoren zu antagonisieren. Basierend auf Erkenntnissen wie SIVMAC diese Faktoren überwindet, wurde eine HIV-1 Variante entwickelt, die in Schweinsaffen zu einer akuten HIV-1 Infektion führt. Diese Virusvariante genannt simian tropic HIV (stHIV) enthält nur das Vif Protein von SIVMAC. Nach der akuten Infektion mit einer hohen Viruslast in Makaken, entwickelt sich allerdings keine chronische Infektion, die einer AIDS Erkrankung ähneln würde. Vorläufige Ergebnisse in vitro deuten daraufhin, dass stHIV durch einen Interferon (IFN) induzierbaren Faktor in Makaken inhibiert wird. Kürzlich wurde Tetherin, ein weiterer IFN induzierbarer Restriktionsfaktor, entdeckt. HIV-1 ist nicht in der Lage Makakentetherin zu antagonisieren. Deshalb soll im Rahmen dieser Studie eine stHIV Variante entwickelt werden, die Makakentetherin überwinden kann. Dies soll durch Manipulation des Nef oder des Vpu Proteins geschehen. Weiterhin soll untersucht werden, ob die Überwindung dieses Blocks ausreicht um stHIV Replikation in vitro in primären Makakenzellen in der An- oder Abwesenheit von IFN zu ermöglichen oder ob weitere Faktoren in diesen Zellen vorhanden sind, die die Replikation von HIV-1 limitieren. Schließlich soll untersucht werden, ob diese neue Virusvariante in vivo in Makaken zu einer chronischen Infektion führt, die einer AIDS Erkrankung im Menschen ähnelt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professor Dr. Paul Bieniasz; Dr. Theodora Hatziioannou