Evaluation of the sirtuin isoform expression pattern in childhood acute lymphoblastic und childhood acute myeloid leukaemia.
Final Report Abstract
Die Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) sind eine neue, viel versprechende Gruppe antitumoraler Wirkstoffe. Bei den von den HDACi gehemmten Histondeacetylasen handelt es sich um eine Familie von 18 Isoenzymen, die in vier Klassen eingeteilt werden. Die bislang klinisch zugelassenen HDACi inhibieren die elf Isoenzyme der Klassen I, II und IV, nicht aber die sieben Isoenzyme der Klasse III, die sogenannten Sirtuine (SIRT). Aktuelle In-vitro- Befunde weisen jedoch auch diesen eine wichtige Rolle bei der neoplastischen Transformation zu. Klinische Befunde zu Sirtuinen sind indes noch rar, und kindliche Leukämien wurden noch gar nicht untersucht. In diesem Vorhaben wurde darum die klinische Relevanz von Sirtuinen in kindlicher akuter lymphatischer (ALL) und akuter myeloischer Leukämie (AML) evaluiert, mit dem Ziel, die Voraussetzung für eine Entwicklung selektiver Hemmstoffe zu schaffen. Dazu wurden die mRNA-Expressionen von SIRT1-7 in Proben von 89 Patienten mit ALL, 50 Patienten mit AML und acht gesunden Spendern mittels real-time-RT-PCR bestimmt. Daran schlossen sich statistische Analysen an, nämlich zum einen der Vergleich der SIRT-Expressionswerte in Leukämie- und Spenderzellen und zum anderen die Prüfung der Assoziierung der SIRT-Expressionswerte mit klinischpathologischen Faktoren. Die Untersuchungen an den ALL-Proben zeigten, dass eine hohe Expression von SIRT5 mit einem schlechten klinischen Ergebnis assoziiert war. Weiterführende Untersuchungen an ALL-Zelllinien ergaben zudem, dass die Inhibierung von SIRT5 zum Zelltod führte, während die von SIRT1/2 keinen Effekt hatte. Dieser Befund deutet darauf hin, dass insbesondere die selektive Hemmung von SIRT5 in ALL wirksam ist. In den AML-Proben war SIRT5 darüber hinaus das einzige SIRT-Isoenzym, das im Vergleich zu Knochenmarkszellen gesunder Spender signifikant überexprimiert war. Es könnte sich bei SIRT5 also um einen grundsätzlich aussichtsreichen Angriffspunkt in der Behandlung kindlicher Leukämien handeln.
Publications
- Increased activity of histone deacetylases in childhood acute lymphoblastic leukaemia and acute myeloid leukaemia: support for histone deacetylase inhibitors as antileukaemic agents. Br J Haematol 2012; 158: 664-666
Sonnemann J, Gruhn B, Wittig S, Becker S, Beck JF
(See online at https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09187.x) - The expression of histone deacetylase 4 is associated with prednisone poor-response in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2013; 37: 1200-1207
Gruhn B, Naumann T, Gruner D, Walther M, Wittig S, Becker S, Beck JF, Sonnemann J
(See online at https://doi.org/10.1016/j.leukres.2013.07.016)
