Kombinierte Peptidrezeptor-vermittelte zytotoxische/Radionuklid-Therapie zur Behandlung des metastasierenden Phäochromozytoms

• Antragsteller: Professor Dr. Jens Pietzsch, seit 3/2019; Dr. Christian G. Ziegler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 206838255

Innerhalb der vorherigen DFG-Projekte zeigten wir signifikante Anti-Tumor-Effekte von Peptidanaloga, die zielgerichtet an Somatostatin-Typ-2-Rezeptoren (SSTR2), Growth-Hormone-Releasing-Hormon-Rezeptor (GHRHR) und Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon-Rezeptor (LHRHR) auf murinen Phäochromozytom (PHÄO)-Zelllinien binden. Für die In-vivo-Evaluierung ausgewählter Anti-Tumor-Peptide etablierten wir das NMRI-nu/nu-MPCmCherry-Mausmodell, welches die Erhebung umfassender Daten zur Physiologie und Bildgebung für theragnostische Untersuchungen ermöglicht. Unsere In-vivo-Therapie-Pilotstudien zeigten signifikante Anti-Tumor-Effekte des Doxorubicin-gekoppelten Somatostatinanalogs AN-238 (0.2 µmol/kg), von Doxorubicin (6.9 µmol/kg) und des radiomarkierten Somatostatinanalogs [177Lu]Lu-DOTA-TATE (75 MBq/Tier). Aufbauend auf diesen Befunden planen wir weiterentwickelte PHÄO-Mausmodelle, welche verschiedene Muster von Organläsionen an klinisch relevanten Metastasierungsorten aufweisen. Dies soll durch subkutane und systemische Injektion von Luciferase-markierten Maus-PHÄO-Zellen in C.B-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg-J (SCID/beige)- Mäuse erreicht werden. Für die Optimierung der Endoradionuklid-Therapie mit [177Lu]Lu-DOTA-TATE planen wir Dosis-Eskalations-Studien am subkutanen Mausmodell. Das Tumormodell, welches ein reproduzierbares und dem humanen PHÄO entsprechendes Metastasierungsmuster aufweist, soll zur Evaluierung eines neuartigen theragnostischen fraktionierten und multimodalen SSTR2-vermittelten Therapiekonzepts herangezogen werden. Dieses basiert auf a) dem diagnostischen Radiopeptid [68Ga]Ga-DOTA-TATE, b) dem therapeutischen Radiopeptid [177Lu]Lu-DOTA-TATE, sowie c) dem zytotoxischen Peptidanalog AN-238. Die genannten therapeutischen Maßnahmen sollen einzeln und in Kombination zu einer Langzeit-Tumorkontrolle der PHÄO-Organläsionen führen, sowie rasch Anwendung in der personalisierten Tumortherapie finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Ralf Bergmann, bis 3/2019