Dissecting the functionality of dopaminergic grafts for parkinsons disease with optogenetics

• Antragsteller: Dr. Julius A. Steinbeck
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 206551838

Für neurodegenerative Erkrankungen liegt große Hoffnung in der regenerativen Medizin. Diesbezüglich hat das Wissen, therapeutisch relevante neurale Donorzellen in unbegrenzter Zahl aus pluripotenten Stammzellen herzustellen neue Perspektiven eröffnet. Während gezeigt werden konnte dass humane Donorzellen nach Transplantation differenzieren, Axone ausbilden und synaptische Eingänge erhalten ist die Frage nach der Konnektivität vom Transplantat zum Empfängergehirn noch vollkommen ungelöst weil es bisher kaum Techniken gab dies zu untersuchen.Die Frage der Konnektivität vom Transplantat zum Empfängergehirn ist jedoch essenziell, denn therapeutisch relevante Effekte könnten auch durch trophische Unterstützung oder unspezifische Mechanismen nach der Transplantation von neuralen Stammzellen hervorgerufen werden anstatt durch funktionelle Integration der Spenderzellen in das neuronale Netzwerk. Ich plane die Frage der Konnektivität unter Zuhilfenahme einer neuen Methode, genannt Optogenetics zu untersuchen. Diese Technik basiert auf Licht-sensitiven Ionenkanälen (Kanalrhodopsine) die nach Expression unter zelltypspezifischen Promotoren dazu benutzt werden können neuronale Zellen durch Lichtexposition zu hyper- oder depolarisieren. Ich werde humane embryonale Stammzelllinien herstellen die depolarisierende und hyperpolarisierende Kanalrhodopsine unter der Kontrolle des Neuronen-spezifischen Synapsin Promotors exprimieren. Nach dopaminerger Differenzierung dieser Zellen sollten kurze Lichtpulse zu funktioneller Aktivierung bzw. Deaktivierung und damit zu erhöhter oder verminderter Dopaminfreisetzung führen. Nach Transplantation und Ausreifung dieser Zellen im denervierten Striatum (Tiermodell der Parkinson Erkrankung) sollte der therapeutische Effekt, welcher durch echte Konnektivität vom Transplantat zum Empfängergehirn bedingt ist durch die intrastriatale Applikation von Lichtpulsen in Verhaltensbeobachtungen des Tieres belegbar sein.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Lorenz Studer