Rolle von embryonalen Muskelvorläuferzellen bei der Entstehung von Rhabdomyosarkomen
Final Report Abstract
Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern. Ein Charakteristikum des embryonalen RMS-Subtyps (ERMS) ist abnormales Hedgehog (Hh)-Signaling. Mit Hilfe von genetischen Experimenten an Mäusen konnten wir zeigen, dass Hhassoziierte ERMS vor der Geburt aus Delta1-positiven, Pax3-negativen, Myogenin-negativen mesodermalen Zellen entstehen, die sich zu Muskel differenzieren können aber noch nicht stabil darauf festgelegt ist. Weiterhin lassen unserer Untersuchungen vermuten, dass Hh und Notch Signaling bei der ERMS Initiation zusammenwirken, und dass Wnt Signale möglicherweise die Initiation/und oder Progression von ERMS hemmen. Des Weiteren konnten wir ein neues Modell für die Entstehung von ERMS aufstellen, welche durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressorgen und Hh-Rezeptor Ptch hervorgerufen werden (z.B. bei Gorlin-Goltz-Syndrom): Unsere Daten zeigen, dass der Ptch Promotor während der frühen Embryonalentwicklung nicht methyliert ist. Die Methylierung beginnt später während der Embryonalentwicklung (in der Maus am Tag E13.5), was zur Hemmung der Ptch Expression führt. Bei zB Gorlin-Goltz-Syndrom, welches zu RMS prädisponiert, ist ein PTCH Allel mutiert. Unsere Daten an Mäusen lässt nun folgenden Schluss zu: Werden sowohl das mutante als auch das wt Ptch Allel während der Embryogenese methyliert, hat das keine Auswirkung auf die entsprechenden Zellen. Findet jedoch zufälligerweise in einer ERMS-Vorläuferzelle am mutierten Ptch Lokus keine Methylierung statt, wird das mutierte Allel vermehrt exprimiert. Hierdurch wird der Hh-Signalweg pathologisch aktiviert, die entsprechende Zelle erfährt einen Proliferationsvorteil und entartet schließlich zum ERMS.
Publications
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