Mechanismen der Signaltransduktion des aktivierenden Immunrezeptors NKp80

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Luis Steinle
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 204202340

Natürliche Killerzellen (NK Zellen) sind Lymphozyten des angeborenen Immunsystems. Als solche sind sie die bei weitem häufigste Subpopulation von "angeborenen (innate)" Lymphozyten im Blut und in den hämatopoetischen Organen. NK Zellen haben die die Fähigkeit, andere Körperzellen abzutöten, können aber auch bestimmte Zytokine in größerem Umfang sezernieren, wie z.B. IFN-g, das eine entscheidende Rolle in der Abwehr von viralen und bakteriellen Infektionen spielt. Neben der Abtötung infizierter oder maligner Zellen, spielen NK Zellen auch eine wichtige Regulation bei der Immunantwort sowie bei der Gewebshomöostase. Diese starke Diversifizierung der Aufgaben von NK Zellen bringt es mit sich, dass NK Zellen eine hohe Anzahl an aktivierenden (und inhibierenden) Rezeptoren auf der Oberfläche tragen, die die Immunkommunikation, Immunregulation und Immunerkennung sicherstellen. NKp80 ist ein homodimerer C-Typ lektin-ähnlicher Rezeptor (CTLR), der auf nahzu allen NK Zellen beim Menschen exprimiert ist, und der wie NKG2D und CD69, im sog. Natürlichen Killer Genkomplex (NKC) kodiert ist. In unserem Bestreben mehr Licht in die Biologie und Reaktionsweisen von NK Zellen zu bringen, hatten wir einen Liganden von NKp80 erstmals identifiziert: AICL ist wie NKp80 ein homodimerer CTLR, der auf aktivierten myeloischen Zellen und insbesondere aktivierten NK Zellen hochreguliert wird. Die NKp80-AICL Interaktion erlaubt NK Zellen eine immunregulatorische in der Kommunikation mit anderen aktivierten Immunzellen. Um die NKp80-spezifische Funktion besser zu verstehen, hatten wir begonnen, den Signaltransduktionsweg von NKp80 zu studieren, der bis dato völlig unbekannt war. Wir konnten zeigen, dass NKp80 (wie bestimmte myeloische Rezeptoren) ein aminoterminals hemITAM trägt, dessen Tyrosin entscheidend für das aktivierende Signal von NKp80 ist. Im Zuge der bisherigen Arbeiten, konnten wir auch zeigen, dass NKp80 überraschenderweise im Gegensatz zu anderen hemITAM-Rezeptoren die Tyrosinkinase SYK nicht rekrutiert. Hingegen erbrachte mehrere massenspektrometrische Analysen von NKp80-Kopräzipitaten einige vielversprechende Kandidatenproteine zutage, die im kommenden Antragszeitraum auf ihre Beteiligung an der NKp80 Signaltransduktion überprüft werden sollen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen