Analysen zur Funktion des Schilddrüsenhormon-transportierenden Proteins Oatp1c1 mittels gendefizienter Mausmutanten

• Applicant: Professorin Dr. Heike Heuer
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 203510224

Da die Wirkung als auch der Metabolismus der Thyroid Hormone durch intrazelluläre Prozesse bestimmt wird, müssen diese Hormone zunächst von ihren Zielzellen aufgenommen werden. Diese zelluläre Aufnahme wird vermittelt durch Thyroid Hormon Transportern, von denen der Transporter MCT8 bisher am besten charakterisiert ist. Patienten mit inaktivierenden Mutationen im MCT8 Gen leiden an einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung (auch bekannt als Allan- Herndon-Dudley Syndrom), die vermutlich auf eine unzureichende neuronale Versorgung mit Thyroid Hormonen während der Gehirn-Entwicklung zurückzuführen ist. Darüberhinaus zeigen die Patienten einen ungewöhnlichen Thyroid Hormon-Status mit stark erhöhten T3- und erniedrigten T4- Spiegeln in der Zirkulation. Mäuse mit Mct8-Defizienz haben ebenfalls abnormale Thyroid Hormon- Konzentrationen, zeigen jedoch keine neurologischen Symptome. Auch ist die zentralnervöse Aufnahme von T4, nicht jedoch von T3, in Mct8 knockout Mäusen nachweisbar. Wir postulieren, dass in der Maus, eine Inaktivierung von Mct8 nur begrenzt die Thyroid Hormon-Versorgung des Gehirns beeinflusst, weil ein T4-selektiver Transporter mit spezifischer Expression in Kapillar-Endothel-Zellen des ZNS, das organische Anionen transportierende Protein Oatp1c1, den Transport von T4 ins Gehirn auch bei einem Fehlen von Mct8 gewährleistet. Hingegen spielt ein durch Oatp1c1 vermittelter T4 Transport beim Menschen nur eine untergeordnete Rolle. Zur Überprüfung dieser Hypothese werden wir Mct8/Oapt1c1 doppel knockout Mäusen analysieren, die insbesondere hinsichtlich ihrer Gehirn- Entwicklung detailliert untersucht werden sollen. Durch diese Studien erwarten wir nicht nur genaue Informationen zur (patho-) physiologischen Funktion des Thyroid Hormon Transporters Oapt1c1, sondern erhoffen auch mit der Etablierung der Mct8/Oatp1c1 doppel knockout Maus ein bislang einzigartiges Tiermodell zu haben, welches erlaubt, die Ursachen für die neurologischen Symptome charakteristisch für die humane MCT8 Defizienz näher zu untersuchen.

• DFG Programme: Research Grants