TDP-43 als Liquormarker der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Brettschneider
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 203301903

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste Motoneuronerkrankung. Das 43-kDa TAR DNA-binding protein (TDP-43) wurde als wichtigste Komponente Ubiquitin-positiver neuronaler Einschlüssen bei Patienten mit sporadischer ALS identifiziert. TDP-43 spielt eine Rolle bei Transkription und Splicing, außerdem bei der Prozessierung von microRNA, der Apoptose und der Stabilisierung von messenger RNA. Der genaue pathogenetische Mechanismus von TDP-43 bei der ALS ist bisher nicht bekannt. Die ALS ist durch große phänotypische Heterogenität mit einer großen Bandbreite der Überlebenszeiten gekennzeichnet. Dabei ist unbekannt, welche endogenen Faktoren für diese große phänotypische Heterogenität verantwortlich sind. Biomarker könnten eine möglichst frühzeitige Diagnose der ALS unterstützen und wichtige Einblicke in die pathophysiologischen Determinanten der Erkrankungsprogression liefern. Der Liquor ist eine viel versprechende Quelle für Biomarker, da sich der Liquorraum in unmittelbarer anatomischer Nachbarschaft zu Gehirn und Rückenmark befindet und der Liquor daher mit der Erkrankung zusammenhängende biochemische Veränderungen widerspiegeln kann. Als Hauptkomponente der neuronalen Ablagerungen ist TDP-43 ein viel versprechendes Kandidatenprotein für die Biomarkerentwicklung bei der ALS. Bis jetzt gibt es keine Untersuchung von TDP-43 im Liquor bei einer größeren Kohorte von Patienten mit ALS. Unser Ziel ist die Entwicklung eines hochsensitiven Sandwich-ELISAs zur Bestimmung von TDP-43 im Liquor. Dazu sollen verschiedene polyklonale und monoklonale Antikörper gegen normales und pathologisch verändertes TDP-43 eingesetzt werden, die verschiedene Epitope und Phosphorylierungen des Proteins erkennen. Dabei soll der Test für die Analyse von Liquor optimiert werden. Anhand dieses Tests wollen wir klären, ob TDP-43 im Liquor ein diagnostischer Marker der ALS ist und ob eine Relation zu verschiedenen klinischen Phänotypen und Progressionsformen besteht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Virginia Lee, Ph.D.; Professor Dr. John Trojanowski, Ph.D. (†)