Molecular definition of a novel phagolysosomal receptor for streptococcal RNA

• Applicants: Professor Dr. Philipp Henneke; Professor Dr. Bernhard Küster
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 202719428

Gruppe B Streptokokken (GBS) sind die häufigste Ursache der Neugeborenen-Sepsis, einer hochinflammatorischen Erkrankung. Die erfolgreiche Abwehr von GBS bedarf eines oder mehrerer Rezeptoren von Makrophagen, die empfindlich für GBS-Bestandteile sind und entzündliche und antibakterielle Reaktionen steuern. Im Rahmen der bisherigen DFG-Förderung haben wir zwei prinzipielle molekulare Interaktionsweisen zwischen GBS und Makrophagen identifiziert: 1) Von GBS freigesetzte aminoterminal-diacylierte Proteine aktivieren Multimere aus den Toll-like Rezeptoren (TLR) 2 und 6. Diese steuern die morphologische Zell-Polarisierung und die Bildung von PIP3 über die Intermediäre MyD88, MAL und PI3-Kinase. 2) GBS-Partikel induzieren über MyD88 und das ER-Protein Unc-93B, aber unabhängig von bekannten TLRs, inflammatorische Zytokine über die MAP-Kinasen p38 und JNK und die Transkriptionsfaktoren Egr-1, NFκB und AP-1. Phagolysosomale Prozessierung, GBS-ssRNA und Stickstoffmonoxyd (NO) sind essentiell in diesem Zusammenhang. Bekannte phagolysosomale Nukleinsäurerezeptoren (TLRs 7, 8 & 9) sind jedoch nicht involviert. Die spezifischen Ziele dieses Antrags sind 1) die Identifikation des phagolysosomalen GBS-ssRNA-Rezeptors, 2) die dynamische Zusammensetzung des phagolysosomalen, MyD88-beinhaltenden Adapters und 3) die Aufklärung der Mechanismen, über die Stickstoffmonoxid (NO) den phagolysosomalen pH absenkt und die Erkennung von GBS-ssRNA vermittelt. Die molekulare Definition des GBS-ssRNA-Rezeptors soll adjuvante Therapiestrategien gegen die GBS-Sepsis vorbereiten.

• DFG Programme: Research Grants