Mechanisms of the neuroprotective activity of the E3 ubiquitin ligase parkin

• Applicants: Professorin Dr. Katrin Marcus-Alic; Professorin Dr. Konstanze Winklhofer
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2011 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 202432950

Zur Ätiopathogenese der Parkinson-Erkrankung ist wenig bekannt, daher war die Identifikation vonmonogenen familiären Formen dieser Erkrankung ein grosser Fortschritt für die Grundlagenforschung.Mutationen im Parkin-Gen (PARK2), das für eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert, sind verantwortlich fürdie Mehrzahl aller autosomal rezessiven Parkinson-Erkrankungen. E3-Ubiqultin-Ligasen markierenhäufig Proteine für den proteasomalen Abbau. Es wurde daher spekuliert, dass Parkin dieDegradierung spezifischer Substrate vermittelt und ein Funktionsverlust von Parkin infolge pathogenerMutationen zur Akkumulation neurotoxischer Proteine führt. Dieses Konzept ist jedoch aufgrundverschiedener inkonsistenter Ergebnisse in Frage zu stellen. Neue Befunde sprechen dafür, dassParkin Proteasom-unabhängige Arten der Ubiquitylierung katalysieren kann, die vielfältige zelluläreProzesse beeinflussen können. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass Parkin eine wichtige Rollebei der zellulären Stressantwort spielt. Es wird transkriptionell hochreguliert durch verschiedeneStressbedingungen und verhindert Stress-induzierte mitochondriale Schädigung und neuronalenZelltod. In dem geplanten Forschungsvorhaben werden wir diese neuen Einblicke in die Funktion vonParkin einbringen, um 1. Signalwege zu identifizieren, die die neuroprotektive Aktivität von Parkinmediieren, insbesondere hinsichtlich der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität, 2. Substratevon Parkin zu finden, die spezifisch unter zellulären Stressbedingungen ubiquityliert werden und 3. dieArt der von Parkin vermittelten Ubiquitylierung zu untersuchen. Diese Fragestellungen werden ineinem kollaborativen, unvoreingenommen Forschungskonzept adressiert, dasmassenspekrometrische, zellbiologische und biochemische Ansätze umfasst. Im Unterschied zubisherigen Analysen führen wir unsere Untersuchungen auch unter zellulären Stressbedingungendurch, für die wir eine Aktivität von Parkin bereits dokumentiert haben.

• DFG Programme: Research Grants