Bedeutung der Carboanhydrase XII und ihrer Inhibierung für das Tumorwachstum

• Applicant: Professor Dr. Reinhard Zeidler
• Subject Area: Otolaryngology, Phoniatrics and Audiology
• Term: from 2011 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 202353239

Tumorzellen decken einen übermäßigen Anteil ihres Energiebedarfs durch Glykolyse, obwohl die Energieausbeute dabei deutlich geringer ist als bei der oxidativen Phosphorylierung. Bei Hypoxie – ein in soliden Tumoren häufiger Zustand – ist Glykolyse für die Tumorzellen essential für das Überleben. Weshalb aber Tumorzellen auch bei Normoxie Glykolyse betreiben ('aerobe Glykolyse') ist nicht bekannt. Dieses Phänomen wird als 'Warburg-Effekt' bezeichnet. Bei der Glykolyse entstehen intrazelluläre Überschüsse an Laktat und Protonen, die zu einem Absinken des pH-Wertes führen. Um diesen auszugleichen, schleusen Tumorzellen Protonen aus und importieren u.a. Bicarbonat (HCO3 –) aus dem extrazellulären Milieu. Für dessen Bildung sind hauptsächlich die tumorassoziierten Carboanhydrasen (CA) IX und XII verantwortlich, welche die Umwandlung von CO2 + H2O in HCO3 – + H+ katalysieren. Heute gelten Hypoxie und extrazelluläre Azidose als wichtige Eigenheiten von Tumoren, und gelten als mitverantwortlich für Wachstum, Invasion, Metastasierung und Immunsuppression. CA IX und XII sind auf vielen hypoxischen Tumoren überexprimiert und gelten daher als viel versprechende Zielmoleküle für gezielte Tumortherapien. So wird ein CA IX-spezifischer Antikörper derzeit in klinischen Studien getestet. Die CA XII ist weitaus schlechter charakterisiert: Sie ist ebenfalls ein tumorassoziiertes Protein und spielt eine kausale Rolle bei der Pathogenese des Glaukoms. Wir haben den ersten monoklonalen Antikörper (AK) gegen die CA XII etabliert, der spezifisch das Protein auf lebenden Tumorzellen erkennt und hocheffizient seine katalytische Eigenschaften blockiert. Dieser AK ist der erste biologische CA XII-Inhibitor. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass dieser AK das Tumorwachstum unter hypoxischen Bedingungen negativ beeinflusst. Wir haben damit erstmals die Möglichkeit, die Rolle der CA XII für das Tumorwachstum direkt zu beleuchten und gleichzeitig das therapeutische Potential des Antikörpers zu untersuchen.

• DFG Programme: Research Grants