Regulation der Telomerase in Endothelzellen in vitro und in vivo

• Antragstellerin: Professorin Dr. Judith Haendeler
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 201945599

Neben ihrer Telomer-erhaltenden Funktion hat Telomerase mit ihrer katalytischen Untereinheit Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) weitere, nicht-telomerische Funktionen. TERT wird posttranslational u.a. durch Phosphorylierung, Translokation und Abbau reguliert. Einflüsse, die eine Reduktion von TERT in Endothelzellen bedingen, führen zu erhöhter Apoptose, sowie verringerter Mitochondrienfunktion und Zellmigration. Neuere epidemiologische Studien zeigen, dass Luftverschmutzung und darin als Hauptbestandteil Kohlenstoffpartikel das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen begünstigen und deren Verlauf verschlimmern. Zudem wurde eine Reduktion der Endothelfunktion durch Partikel nachgewiesen. Jedoch sind bis heute die molekularen Mechanismen der Wirkung von Partikel-Dosen, denen wir permanent ausgesetzt sind, auf das Gefäß unbekannt. Unsere ersten Befunde zeigen, dass nicht-toxische Konzentrationen von ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln, die Telomerase Aktivität reduzieren. Daher ist das erste Ziel dieses Antrages, zu untersuchen, welchen Einfluss nicht-toxischen Dosen dieser Partikel auf TERT und seine in der vorangegangenen Förderperiode identifizierten Regulatoren (Akt, Src/Yes, Shp-2, eNOS) in Endothelzellen haben. Im zweiten Ziel werden diese Mechanismen in Mäusen, u.a. in TERTdefizienten Tieren, untersucht. Zudem wird die Rolle von Kohlenstoffpartikeln auf die Endothelfunktion in vivo und beim Myokardinfarkt untersucht unter besonderer Berücksichtigung der Funktion von TERT durch Verwendung von TERT defizienten Mäusen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen