Inhibition der Fettsäuresynthas, der PI3Kinase/AKT/mTOR und der MAPKinasen in der endokrinen Hepatokrzinogenese bei Ratten

• Applicant: Professor Dr. Matthias Evert
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2011 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 201664920

Nach niedrig-dosierter intrahepatischer Transplantation von Pankreasinseln in diabetischen Ratten entstehen hepatozelluläre Präneoplasien, die sich schrittweise innerhalb von Monaten zu hepatozellulären Karzinomen weiterentwickeln. Dieses Tiermodell besitzt Analogien zur Hepatokarzinogenese des Menschen als Folge eines Diabetes mellitus oder des sogenannten metabolischen Syndroms. Im Tiermodell liegt der Karzinogenese ein gestörter Metabolismus und eine deregulierte intrazelluläre Signaltransduktion der Leberzellen zu Grunde, die primär durch einen langfristigen Hyperinsulinismus ausgelöst werden. Auffällige molekulare Veränderungen waren eine dauerhafte Aktivierung der MAPKinasen, des Signalweges über die PI3Kinase/Proteinkinase AKT/mTOR sowie die Induktion des sogenannten lipogenen Phänotyps, gekennzeichnet durch die Überaktivierung des Schlüsselenzyms Fettsäuresynthase. Ähnliche Mechanismen sind auch in der humanen Karzinogenese beschrieben.In diesem Vorhaben soll der Einfluss der selektiven bzw. kombinierten Hemmung dieser drei wesentlichen Signal- bzw. Stoffwechselwege auf die Tumorenstehung innerhalb dieses Tiermodells in vivo untersucht werden. Nach pharmakologischer Blockade der jeweiligen Schlüsselmediatoren wird der Effekt auf die Bildung der Präneoplasien und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen untersucht. Diese Ergebnisse dienen als Grundlage zur möglichen Fortführung des Experimentes in einem Langzeitversuch, mit dem Ziel der Unterdrückung bzw. Eindämmung der Karzinomentstehung.

• DFG Programme: Research Grants