Untersuchung und Charakterisierung der Bedeutung des Hitzeschockproteins (Hsp) 27 für die epitheliale-mesenchym ale Transition (EMT) von Tumorzellen bei der Progression und Metastasierung des Prostatakarzinoms.
Final Report Abstract
Das Urothelkarzinom der Harnblase stellt in den Industrienationen das vierthäufigste Malignom des Mannes und das neunthäufigste der Frau dar. Ungefähr 75% der Patienten präsentieren einen oberflächigen Blasentumor, welchem eine hohe Rezidivneigung und das Risiko eines Voranschreitens in ein invasives Wachstum zu eigen ist. Das verbleibende Viertel der Patienten leidet bereits bei Diagnosestellung unter einem muskelinvasiven Blasentumor. Trotz bester operativer Therapie kommt es in dieser Patientengruppe in 50% zum Fortschreiten in eine systemische Tumorerkrankung. Die Effektivität einer sytemischer Chemotherapie ist in diesem Falle meistens zeitlich limitiert und fast alle Patienten werden letztendlich an ihrer Krankheit versterben. Ursächlich dafür ist die rasche Ausbildung chemoresistenter Zellklone. Unglücklicherweise gab es in den lezten Jahrzehnten kaum Innovationen, die zu einer Verbesserung dieses Dilemmas beigetragen hätten. Während meines Forschungsaufenthaltes konnte ich mich intensiv der Erforschung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms widmen. Bestehende Tiermodelle für das Urothelkarzinom der Harnblase konnten erfolgreich optimiert werden. Anhand des von uns entwickelten minimalinvasiven Tumormodells werden präklinische in vivo Studien in Zukunft ernorm vereinfacht, präziser und reproduzierbarer werden. Zusätzlich wird diese Technik die Anzahl der nötigen Versuchstiere signifikant reduzieren, was besonders unter tierschutzrechtlichen aber auch ökonomischen Gesichtspunkten als sehr positiv zu bewerten ist. Im zweiten von uns entwickelten Tiermodell ist es uns erstmalig gelungen, primäre Xenograft-Tumore aus humanen Blasentumoren herzustellen. Hierdurch wird das Armamentarium an in vivo Modellen zum präklinischem Test neuer Pharmaka unermesslich erweitert werden. Zudem wird dieses Model in Zukunft auch patientenindividuelle in vivo Effektivitätsstudien von potentiellen Therapienformen ermöglichen. Im dritten Projekt wurde erfolgreich eine neue Therapieoption für das chemoresistente Urothelkarzinom identifiziert. Für die Erlangung der Chemoresistenz von Urothelkarzinomzellen scheint der IGF-Signalweg von zentraler Bedeutung zu sein. Eine pharmakologische Beeinflussung dieses Signalwegs ist durch die Applikation von OGX-225 besonders in den chemoresistenten Zellklonen effektiv durchführbar. Erfreulicherweise ist es gelungen, diese in vitro Erkenntnisse mit Hilfe des zuvor entwickelten Tiermodells zu untermauern. Die vielverspechenden in vivo Ergebnisse dieses Projektes geben Anlaß zur Hoffnung, dass unsere Therapieoptionen in der Behandlung des chemoresistenten Urothelkarzinoms in Zukunft erweitert werden könnten.
Publications
- Hiding in plain view: genetic profiling reveals decades old cross contamination of bladder cancer cell line KU7 with HeLa. J Urol. 2013 Oct;190(4):1404-9
Jäger W., Horiguchi Y., Shah J., Hayashi T., Awrey S., Gust K.M., Hadaschik B.A., Matsui Y., Anderson S., Bell R.H., Ettinger S., So A.I., Gleave M.E., Lee I.L., Dinney C.P., Tachibana M., McConkey D.J., Black P.C.
- Ultrasound-guided intramural inoculation of orthotopic bladder cancer xenografts: a novel high-precision approach. PLoS One. 2013;8(3):e59536
Jäger W., Moskalev I., Janssen C., Hayashi T., Awrey S., Gust K.M., So A.I., Zhang K., Fazli L., Li E., Thüroff J.W., Lange D., Black P.C.
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059536)
