Die Rolle der Angiogenese bei der murinen Arthritis und deren therapeutische Beeinflussbarkeit durch Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die durchgeführten in vitro Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass die Wirkung von Imatinib im verwendeten Arthritismodell eher nicht durch Endothelzellen oder RASF vermittelt wird. Die in vitro gefundene gesteigerte Apoptose in den Therapiegruppen mit der Imatinib Monotherapie und der Kombinationstherapie konnte sowohl in einer cDNA Analyse wie auch in der Analyse der Phosphorylierung von Signaltransduktionsmolekülen nicht sicher untermauert werden. Es scheinen hier eher unspezifische toxische Effekte durch die Inhibitoren ausgelöst zu werden. Der Nachweis der Hemmung der Rezeptorphosphorylierung konnte nicht mehr geführt werden. Insgesamt erscheint es jedoch schwierig zu sein, die in vitro Ergebnisse mit den in vivo Resultaten zu korrelieren. Insbesondere ist bekannt, dass es bei kultivierten Zellen (z.B. HUVEC) in Kultur zu einer Herunterregulation der sonst konstitutiv exprimierten RTK kommt. Dies kann dann solche in vitro Experimente erheblich erschweren bzw. unmöglich machen. Eine weitere Untersuchung der Wirkung von RTK Inhibitoren bei der Arhtritis erscheint trotz des fehlenden Nachweises eines additiven Effektes der beiden Inhibitoren sinnvoll zu sein. Insbesondere muss neben der Angiogenese auch der Einfluss auf die Entzündungsreaktion mit in die Betrachtung der RTK Inhibitoren einbezogen werden. Die gleichzeitige therapeutische Beeinflussung unterschiedlicher, an der Knorpeldestruktion beteiligter Zellen (Endothelzelle, Perizyt, Fibroblast, Makrophage, Chondrozyt) durch sich potenzierende Medikamente könnte in der Zukunft die Therapiekonzepte bei der rheumatoiden Arthritis bestimmen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Development of de novo cancer in p53 knock-out mice is dependent on the type of long-term immunosupression used. Transplantation 2006;82(6):741-8
Koehl GE, Gaumann A, Zuelke C, Hoehn A, Hofstädter F, Schlitt HJ, Geissler EK
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Hashimoto A, Tarner IH, Bohle RM, Gaumann A, Manetti M, Distler O, Steinmeyer J, Ulfgren A-K, Schulz A, Gay S, Müller-Ladner U, Neumann E
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Tarner IH, Müller-Ladner U, Gay S
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Lang SA, Klein D, Moser C, Gaumann A, Glockzin G, Dahlke MH, Dietmaier W, Bolder U, Schlitt HJ, Geissler EK, Stoeltzing O
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Lactate adversly affects the in vitro formation of endothelial cell tubular structures through the action of TGF-β1. Exp Cell Res 2007;313(12):2531-49
Schmid S, Gaumann A, Schulte S, Mueller-Klieser W, Wheatley D, Kunz-Schughart L
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Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) is activated in human gastric cancer and serves as a target for therapy in an experimental murine tumor model. Int J Cancer 2007;120(8): 1803-1810
Lang S, Gaumann A, Koehl G, Bataille F, Klein D, Ellis LM, Bolder U, Hofstädter F, Schlitt HJ, Geissler EK, Stöltzing O
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Targeting Hsp90 in pancreatic cancer impairs insulin-like growth factor-I receptor signaling, disrupts an IL-6/STAT3/HIF-1α autocrine loop, and reduces orthotopic tumor grovtfth. Clin Cancer Res 2007;13(21):6459-68
Lang SA, Moser C, Gaumann A, Klein D, Glockzin G, Popp FC, Dahlke MH, Piso P, Schlitt HJ, Geissler EK, Stoeltzing O
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Drug delivery systems fort he treatment of rheuamtoid arthritis. Expert Opin Drug Deliv 2008;5(9): 1027-37
Tarner IH, Müller-Ladner U
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Immunosupression and tumor development in organ transplant recipients: The emerging dualistic role of Rapamycin. Transpl Int 2008;21(3):207-1
Gaumann A, Schlitt HJ, Geissler EK
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Neue Anti-B-Zell-Strategien für die Therapie rheumatischer Erkrankungen. Z Rheumatol 2009;68(5):380-9
Tarner IH, Müller-Ladner U
