Modulation der hepatischen Kontrolle des Energiehaushalts durch PPARalpha- und Xenobiotica-abhängige Induktion von CAR (NR1I3) und seinen Zielgenen.

• Applicant: Professor Dr. Gerhard P. Püschel
• Subject Area: Nutritional Sciences
• Term: from 2005 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 20127991

Cytochrom 2B1 (CYP2B1) ist eine Monooxygenase, die vor allem in der Leber in zahlreiche endogene und exogene fettlösliche, meist reaktionsträge Substrate reaktive Gruppen einführt und damit in der Regel ihre Ausscheidung vorbereitet, aber auch zu ihrer Giftung beitragen kann. Die Expression des CYP2B1-Gens wird durch eine Gruppe von Medikamenten und Umweltgiften, zu denen Phenobarbital als Leitsubstanz gehört, stark induziert. Dadurch kann die Ausscheidung von Substraten des CYP2B1 beschleunigt, aber auch die Giftung bestimmter Vorstufen toxischer Metabolite verstärkt werden. Eigene Vorarbeiten zeigten nun, dass die Phenobarbital-abhängige Induktion von CYP2B1 durch PPAR¿ (Peroxysomenproliferator-aktivierter Rezeptor ¿)-Agonisten, die als Blutfett-senkende Medikamente weit verbreitet sind, sowie durch das in der Leber von Kupfferzellen produzierte Prostaglandin D2 potenziert werden kann. Die Arbeiten lieferten auch erste Hinweise auf die möglichen molekularen Mechanismen, die diesem Synergismus zugrunde liegen könnten. Das Projekt verfolgt zwei Ziele: Einerseits sollen die molekularen Mechanismen, über die PPAR¿-Liganden die CYP2B1-Expression steigern können, weiter aufgeklärt werden. Andererseits soll die physiologische Relevanz des in vitro gefundenen Synergismus zwischen PPAR¿-Liganden, Prostaglandin D2 und Phenobarbital bei der Induktion von CYP2B1 und anderen Phenobarbital-abhängig regulierten Genen im Tiermodell und in Zellkultursystemen, die sowohl die Prostaglandin D2-produzierenden Kupfferzellen als auch die CYP2B1-exprimierenden Hepatocyten enthalten, untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants