Strukturelle und funktionelle Untersuchungen von K11-verknüpften Ubiquitinketten und der Deubiquitinase Cezanne im HIF-Signalweg und der zellulären Adaption an Hypoxie.

• Antragstellerin: Dr. Anja Bremm
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 201210009

Ubiquitinierung ist eine vielfältige posttranslationale Modifikation die fast alle zellulären Prozesse beeinflusst. Ihre Komplexität rührt von der Tatsache her, das Ubiquitinmoleküle über sieben verschiedene Lysinreste (K) oder den N-Terminus verknüpft werden können. Bisher sind die Funktionen von K48- und K63-verknüpften Ubiquitinketten detailliert beschrieben. Die Aufgabe der verbleibenden Polymere ist weitgehend unbekannt. K11-verknüpfte Ketten spielen eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus. Kürzlich habe ich Cezanne als die erste K11-spezifische Deubiquitinase identifiziert. Diese Entdeckung bietet einen guten Einstieg für die Charakterisierung neuer Funktionen von K11-verknüpften Ubiquitinketten.Hypoxie ist ein regulatorischer Faktor in der Tumorprogression und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die zelluläre Antwort auf hypoxische Bedingungen (einen Mangel an Sauerstoff im Gewebe) wird durch den Transkriptionsfaktor HIF-1 vermittelt. Dessen Hydroxylierung durch factor inhibiting HIF (FIH-1) inhibiert die Rekrutierung von Co-Aktivatoren und somit die HIF-vermittelte Transkription. Cezanne wurde in einer proteomweiten Untersuchung als Interaktionspartner von FIH-1 identifiziert. Dies deutet auf eine Rolle von K11-verknüpften Ubiquitinketten im HIF Signalweg hin. Ich schlage vor, die Rolle von Cezanne in Hypoxie zu studieren mittels Charakterisierung der Interaktion von Cezanne mit FIH-1. Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass Cezanne die HIF-vermittelte Transkription beeinflusst. Nun möchte ich verstehen, wie Cezanne die Aktivität von HIF-1 moduliert und ob dies über FIH-1 geschieht. Ich möchte Cezanne-Substrate im HIF-Signalweg identifizieren die mit K11-verknüpften Ketten modifiziert sind. Meine Arbeit wird neue regulatorische Funktionen von K11-verknüpften Ubiquitinpolymeren aufdecken und neue Weg aufzeigen, um einen medizinisch wichtigen Signalweg zu verstehen und eventuell mit diesem für therapeutische Zwecke zu interferieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor David Komander, Ph.D.