Molekulare Mechanismen der Modulation von Virus-Erkennung durch die RNA-Helikase Lgp2

• Applicant: Professor Dr. Simon Rothenfußer, since 8/2013
• Subject Area: Virology
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 201107159

Die zellautonome Erkennung von Pathogenen durch das angeborene Immunsystem höherer Organismen basiert auf dem Prinzip der Mustererkennung. Viren werden im Zytoplasma von Zellen anhand von konservierten Strukturen ihrer Nukleinsäuren erkannt. Die Proteine, die durch Bindung typischer viraler Nukleinsäurestrukturen anti-virale Genprogramme auslösen, gehören zur Klasse der Mustererkennungsrezeptoren. Es hat sich gezeigt, dass in Säugern die Familie der RIG-I-like-RNA-Helikasen (RLHs) für die Erkennung viraler RNA wichtig ist. Die Proteine RIG-I und MDA-5 dieser Familie lösen nach Bindung ihrer jeweiligen RNA-Liganden anti-virale Signaltransduktion aus, während das dritte Protein Lgp2 als Modulator der durch RIG-I und MDA-5 ausgelösten Signaltransduktion beschrieben ist. Aus der Analyse von Lgp2-defizienten Mäusen und aus eigenen Untersuchungen kann die Hypothese abgeleitet werden, dass virale Ribonukleoprotein (RNP)-Partikel, die als wahrscheinliche physiologische Erkennungsstrukturen für RIG-I gelten können, von Lgp2 strukturell modifiziert werden müssen, um ihre Erkennung zu ermöglichen. In diesem Projekt soll der bisher unbekannte Mechanismus untersucht werden, durch den Lgp2 die Erkennung viraler Nukleinsäure-Protein Komplexe beeinflusst. Dazu sollen zunächst solche Komplexe aus Virus-infizierten Zellen isoliert und charakterisiert werden. Dann soll in zellfreien Systemen mit Hilfe von rekombinant hergestelltem Lgp2 der Einfluss des Proteins auf die RNP-Partikel untersucht werden. Voraussagen aus diesen Experimenten sollen schließlich in zellulären Infektionsstudien überprüft werden. Die RLHs sind als relativ neu beschriebene Rezeptorfamilie zellbiologisch interessant, sie erkennen aber auch klinisch bedeutsame Viren, wie die Hepatitis-Viren, das Tollwut-Virus oder Influenza-A-Viren. Ein Verständnis der Pathogen-Wirts-Beziehung wird zur Entwicklung von Strategien zur Bekämpfung dieser und ähnlicher Viren beitragen. Außerdem haben neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der Nukleinsäureerkennung durch das angeborene Immunsystem Implikationen für die Entwicklung DNA- und RNA-basierter Therapeutika.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Andreas Schmidt, until 8/2013