Untersuchungen zur Entwicklung des zirkadianen Systems der Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projektes wurde vor allem die Ontogenese des molekularen Uhrwerkes im endogenen Rhythmusgenerator SCN und Im Melatonin-abhängigen peripheren Oszillators PT untersucht. Wir konnten zeigen, dass es bereits Im fötalen SCN von Melatonln-profizienten C3H/HeN Mäusen einige wenige Schrittmacherzellen gibt, die sich durch einen zirkadianen Rhythmus der mPER1 und mPER2 Synthese auszeichnen. Diese Schrittmacherzellen sind bereits in der Lage einen zirkadianen Rhythmus der Avp Expression anzutreiben. Allerdings kommt der Rhythmus der mPER2 Synthese im fötalen SCN jedoch in vitro sehr rasch zum Erliegen, was darauf hindeutet, dass dieser durch rhythmische Eingangssignale angetrieben wird. Die Vermutung, dass das mütterliche Melatonin die rhythmische Uhrengenexpression im fötalen SCN antreibt, konnte mit Hilfe von MT1/MT2-Rezeptor-defizienten (aabb) Mäusen bestätigt werden. Keines der Uhrenproteine zeigte einen zirkadianen Rhythmus im SCN von aabb-Föten und -Neugeborenen. Während der Fötalzeit sowie der frühen Postnatalzeit scheint die Synchronisation der zirkadianen Rhythmen des Fötus durch das mütterliche Melatonin eine entscheidende Rolle zu spielen. Dadurch können vermutlich Stoffwechselprozesse optimal aufeinander abgestimmt werden. Möglicherweise dient das vom Fötus rhythmisch produzierte AVP bereits dazu, über das endokrine System und über das autonome Nervensystem periphere Oszillatoren im Körper zu synchronisieren. Erst am Postnataltag 10 ist das molekulare Uhrwerk im SCN komplett ausgereift und funktioniert unabhängig vom mütterlichen Melatonin, im Gegensatz dazu ist das molekulare Uhrwerk in der PT bereits im fötalen SCN komplett ausgereift. Dieses Uhrwerk kommt jedoch ohne ein rhythmisches Melatoninsignal sofort zu Erliegen. Dadurch kann das mütterliche Melatonin möglicherweise Einfluss auf das fötale endokrine System nehmen. Diese Ergebnisse liefern einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Synchronisation von Stoffwechselprozessen zwischen fötalem und maternalem Organismus. Darüber hinaus konnten wir mit Hilfe von mPER1-defizienen Mäusen zeigen, dass PER1 einen hemmenden Einfluss auf die Aanat Expression im Pinealorgan hat und dadurch die Amplitude der Melatoninsynthese moduliert. Dadurch kann das molekulare Uhrwerk im Pinealorgan vermutlich vor allem die jahreszeitlichen Veränderungen der Melatoninsynthese modulieren. In einem Teilprojekt konnten wir bestätigen, dass die Funktionalität der Ryan odin rezeptoren im SCN von BMAL1-/- Mäusen deutlich eingeschränkt ist. Dieses Ergebnis liefert einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der molekularen Rhythmogenese im endogenen Rhythmusgenerator. Gad-Mäuse, die ein Modell für neurodegenerative Erkrankungen darstellen, zeigten eine deutliche Störung von Schlaf-Wachrhythmen. Als mögliche Ursachen dafür konnten wir zum einen den neuronalen Zellverlust im lateralen Hypothalamus feststellen, eine Struktur, die eine wichtige Rolle bei der zirkadianen Regulation des Schafverhaltens spielt. Zum anderen war ein neuronaler Zellverlust der (direkt lichtempfindlichen) Melanopsln-positiven Ganglienzellen in der Retina feststellbar. Dies zeigt, dass bei diesen Mäusen offenbar auch die zirkadiane Lichtperzeption eingeschränkt ist. Diese Ergebnisse können einen wichtigen Beitrag für die Therapie von Schlafstörungen bei neurodegenerativen Erkrankungen liefern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Wann tickt die innere Uhr? Untersuchungen zu genexpressiver Vorgänge während der ontogenetischen Entwicklung zirkadianer Rhythmen und ihrer Synchronisation in der Maus. Dissertation, Goethe Universität Frankfurt am Main, Fachbereich Biowissenschaften
Ansari N
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(2009) Differential maturation of circadian rhythms in clock gene proteins in the suprachiasmatic nucleus and the pars tuberalis during mouse ontogeny. Eur J Neurosci 29: 477-489
Ansari N, Agathagelidis M, Lee C, Korf H-W, von Gall C
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(2009) The mammalian molecular clockwork controls rhythmic expression of its own input pathway components. J Neurosci 29:6114-6123
Pfeffer M, Müller CM, Mordel J, Meissl H, Ansari N, Deller T, Korf H-W, von Gall C
