Development of novel strategies to treat Graft-versuns-Host Disease by interfering with donor T cell migration
Final Report Abstract
Die Wanderung von allogenen Spender-T Zellen in das Empfängergewebe ist Grundvoraussetzung für die Entstehung einer akuten Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), welche die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkungen der allogenen hämatopoetischen Knochenmarktransplantation (KMT) ist. In diesem Projekt untersuchten wir den Einfluß der Darm-Homing Moleküle α4β7-Integrin und CC Chemokinrezeptor 9 (CCR9) und deren Liganden, MAdCAM-1 bzw. CCL25, auf die akute GvHD. Hierfür verwendeten wir entsprechende gendefiziente Mausstämme oder manipulierten die Expression dieser Moleküle durch den Entzug von Retinolsäure in Versuchstieren mittels Vitamin A-defizienter Nahrung. Unsere Ergebnisse zeigen, daß die Änderung der Expression von β7-Integrin und CCR9, entweder durch genetische Manipulation oder aber auch durch eine Vitamin A depletierte Diät, die Wanderung von Spender-T Zellen im Rahmen einer akuten experimentellen GvHD stark beeinflußt. Der Effekt einer Integrin-β7-Defizienz ist im Hinblick auf die klinische Ausprägung der akuten GvHD gravierender als der einer CCR9-Defizienz auf Spender-T Zellen. Wir konnten außerdem zeigen, daß der α4β7-Ligand MAdCAM-1 nicht nur im Darm, sondern auch aberrant auf Lebergewebe im Rahmen einer Leber-GvHD exprimiert wird. Interessanterweise war die β7-MAdCAM-1 Achse zwar besonders wichtig für die Wanderung von allogenen T Zellen in den Darm, allerdings konnten in unseren tierexperimentellen Arbeiten nicht gezeigt werden, daß die Wanderung von Spender-T Zellen in die Leber direkt abhängig von der dort nachgewiesenen MAdCAM-1 Expression ist. Zusammengefaßt zeigen unsere Ergebnisse, daß die Wanderung und Retention von T Zellen von unterschiedlichen molekularen Mechanismen in GvHD-Zielgeweben abhängen und auch durch exogene Einflüsse, wie z.B. Ernährung beeinflußt werden kann.
Publications
- IFN-γ production by allogeneic Foxp3+ regulatory T cells is essential for preventing experimental graft-versus-host disease. J Immunol. 2012 Sep 15;189(6):2890-6
Koenecke C, Lee CW, Thamm K, Föhse L, Schafferus M, Mittrücker HW, Floess S, Huehn J, Ganser A, Förster R, Prinz I
(See online at https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200413) - Shift of graft-versus-host-disease target organ tropism by dietary vitamin A. PLoS One. 2012;7(5):e38252
Koenecke C, Prinz I, Bubke A, Schreder A, Lee CW, Pabst O, Förster R
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038252) - Therapeutic potential of induced and natural FoxP3(+) regulatory T cells for the treatment of Graft-versus-host disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012 Jun;60(3):183-90
Prinz I, Koenecke C
(See online at https://doi.org/10.1007/s00005-012-0172-3) - Differential Effects of Gut-Homing Molecules CC Chemokine Receptor 9 and Integrin-β7 during Acute Graft-versus-Host Disease of the Liver. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Sep 5 [Epub ahead of print]
Schreder A, Moschovakis GL, Halle S, Schlue J, Lee CW, Schippers A, David S, Bernhardt G, Ganser A, Pabst O, Förster R, Koenecke C
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.08.038)
