Bedeutung von p66Shc bei der Kardioprotektion durch ischämische Prä- und Postkonditionierung

• Applicants: Privatdozentin Dr. Kerstin Böngler; Professor Dr. Rainer Schulz
• Subject Area: Anatomy and Physiology ; Cardiology, Angiology
• Term: from 2011 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 198215150

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Während große Mengen an freien Sauerstoffradikalen (ROS) zur irreversiblen Myokardschädigung nach Ischämie und Reperfusion (I/R) beitragen, fungieren geringe ROS-Mengen als Signalmoleküle der endogenen Kardioprotektion. ROS werden überwiegend in den Mitochondrien gebildet, und das Protein p66shc trägt nach Translokation in den intermembranären Spalt zur ROS-Produktion bei. Im vorliegenden Projekt wurde die mitochondriale Lokalisierung und Translokation von p66shc sowie die Rolle der p66shc-vermittelten ROS-Produktion bei der Infarktentstehung nach I/R und der endogenen Kardioprotektion durch ischämische Präkonditionierung (IPC) untersucht. Während bislang lediglich eine Lokalisierung von p66shc in subsarkommalen Mitochondrien (SSM) gezeigt wurde, konnte in der vorliegenden Studie nachgewiesen werden, dass p66shc in gleicher Menge in SSM und in interfibrillären Mitochondrien (IFM) vorliegt. Nach I/R erhöht sich der Gehalt von p66shc in SSM im Vergleich zur Normoxie, während er nach IPC nicht ansteigt. Weder I/R noch IPC verändern die Menge an p66shc in IFM. Die verstärkte Translokation von p66shc in SSM nach I/R geht mit einer erhöhten ROS-Produktion in dieser mitochondrialen Subpopulation einher. Eine verstärkte ROS-Produktion könnte mit einer erhöhten Myokardschädigung nach I/R einhergehen. Allerdings wurde in der vorliegenden Studie gezeigt, dass die Infarktgröße nach I/R sowohl in vitro als auch in vivo zwischen Wildtyp- und p66shc-defizienten Mäusen vergleichbar ist. IPC verhindert die Translokation von p66shc in die SSM, sodass weniger ROS als Triggermoleküle für die IPC zur Verfügung stehen könnten. In der vorliegenden Studie wurde jedoch gezeigt, dass IPC in p66shc-defizienten Mäusen sowohl in vitro als auch in vivo eine effektive Verringerung der Infarktgröße induziert. Während also sowohl I/R als auch IPC Einfluss auf die Translokation von p66shc in SSM haben und die ROS-Produktion mit der p66shc Menge korreliert, ist p66shc jedoch weder für die irreversible Myokardschädigung nach I/R per se noch für die endogene Kardioprotektion durch IPC von entscheidender Bedeutung.

Publications

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