Funktionelle Analyse des Acryl-CoA Synthetase 5 assoziierten Fettsäuremetabolismus in der Leberfribrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gegenstand des Antrages war die Schaffung der Grundlagen für die molekulare und funktionelle Charakterisierung der pathophysiologischen Verknüpfung von Fettsäuremetabolismus und Leberfibrose. Fokussiert wurde auf die Acyl-CoA Synthetase 5 (ACLS5). Dabei handelt es sich um ein Enzym, daß präferentiell in Deckzellen der Darmschleimhaut und im Leberepithel synthetisiert wird, und zur Aktivierung langkettiger Fettsäuren beiträgt. Die Thematik von Leberepithelverfettung, Entzündung, Leberfibrose und Leber-Darm Achse ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft von zunehmendem Interesse, was sich durch eine vermehrte Anzahl der Publikationen zum Thema belegen läßt. Hauptziele des Projektes waren die Etablierung und erste phänotypische Charakterisierung gewebespezifischer transgener ACSL5 Mausmodelle. In weiteren Schritten sollten mögliche Effekte einer fettreichen Diät sowie ACSL5 abhängige Signalketten molekular charakterisiert werden. Durch die Förderung gelang die Etablierung eines induzierbaren enterozytenspezifischen und eines permanent transgenen hepatozellulären ACSL5 Mausmodells. Die bislang erfolgte Phänotypisierung dieser Tiermodelle zeigte als Hauptbefund eine vermehrte Aktivierung von Caspase 3, was auf eine ACSL5 abhängige Steigerung der Zelltodfrequenz hinweist. Der Befund war besonders stark in der Duodenalschleimhaut ausgeprägt. Darüber hinaus fanden sich ACSL5 abhängige Regulationen verschiedener dem Fettsäurestoffwechsel zugehöriger Enzyme. Die hepatozelluläre ACSL5 Expression führte aus sich heraus nicht unmittelbar zu einer manifesten Steatohepatitis oder Leberfibrose. Es wurde mit Untersuchungen begonnen, um die Auswirkungen einer fettreichen Diät auf die Expressivität des Phänotyps zu erfassen. Im Zuge der Arbeiten konnte nachgewiesen werden, daß durch die enzymatische Aktivität der ACSL5 die Aktivität der Wnt-Signalkette vermindert wird. Molekular ist dieses Phänomen auf die Palmitoylierung von Wnt2B zurückzuführen. Dieses Wnt-Protein wird in lipidierter Form im Mitochondrium arretiert und steht nicht mehr als Koaktivator des Wnt-Signalweges zur Verfügung. Weiterhin gelang der Nachweis einer ACSL5 abhängigen Induktion der Mortalinexpression. Dadurch wurden weitere Daten generiert, die für eine proapoptotische Wirkung der ACSL5 mit Induktion von Zellstreß sprechen. Da der ACSL5 abhängige Zellstreß wahrscheinlich auch das Migrationsverhalten der Epithelien ändert, wurde in einem weiteren Projektteil die Rolle der migrationsrelevanten Proteine Caspase 8 und β7-Integrin untersucht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Intestinal acyl-CoA synthetase 5: activation of long chain fatty acids and behind. World J Gastroenterol. 2013;19:7369-7373
Klaus C, Jeon MK, Kaemmerer E, Gassier N
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Modulating effects of acyl-CoA synthetase 5-derived mitochondrial Wnt2B palmitoylation on intestinal Wnt activity. World J Gastroenterol. 2014; 20:14855- 14864
Klaus C, Schneider U, Hedberg C, Schütz AK, Bernhagen J, Waldmann H, Gassier N, Kaemmerer E
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TP53 status regulates ACSL5-induced expression of mitochondrial mortalin in enterocytes and colorectal adenocarcinomas. Cell Tissue Res. 2014; 357: 267-278
Klaus C, Kaemmerer E, Reinartz A, Schneider U, Plum P, Jeon MK, Hose J, Hartmann F, Schnölzer M, Wagner N, Kopitz J, Gassier N
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Beta-7 integrin controls enterocyte migration in the small intestine. World J Gastroenterol. 2015; 21:1759-1764
Kaemmerer E, Kuhn P, Schneider U, Clahsen T, Jeon MK, Klaus O, Andruszkow J, Härer M, Ernst S, Schippers A, Wagner N, Gassier N
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Intestinal genetic inactivation of caspase-8 diminishes migration of enterocytes. World J Gastroenterol. 2015; 21: 4499-4508
Kaemmerer E, Kuhn P, Schneider U, Jeon MK, Klaus C, Schiffer M, Weisner D, Liedtke C, Jäkel J, Kennes LN, Hilgers RD, Wagner N, Gassler N
