Stat3 vermittelte zellautonome und parakrine Mechanismen während Tumorinitiation und Tumorprogression der sporadischen Kolonkarzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transkriptionsfaktor Stat3 spielt eine wichtige Rolle in der Karzinogenese. Am Beispiel des Entzündungs-assoziierten Kolonkarzinoms konnten wir demonstrieren, daß Stat3 Zelltod und Proliferation in intestinalen Epithelien (IEC) reguliert. Ziele dieses Vorhabens war die Analyse der Funktion von Stat3 im sporadischen Tumormodell mit einem besonderen Fokus auf Tumorinitiation und – progression. Wir konnten einen völlig neuartigen Stat3 regulierten Mechanismus beschreiben, der im Falle eines Verlusts von Stat3 in IEC zu eine Aktivierung von CD8+T Zellen führt. Durch Veränderungen im mitochondrialen Metabolismus führt der Verlust von Stat3S727 Phosphorylierung zu einer gesteigerten Mitophagie. Der Transport von mitochondrialen Eisen(II)haltigen Proteinkomplexen erhöht damit die Eisen(II)-Beladung in Lysosomen und löst damit vermehrt nach onkogener Aktivierung und der Formation von Sauerstoffradikalen die Fenton Reaktion aus, was zu einer lysosomalen Permeabilisation (LMP) führt. Lysosomale Proteasen sind nun in der Lage Antigene in IEC zu prozessieren und diese mittels Cross-Dressing auf dendritische Zellen zu übertragen. Substanzen, wie Chloroquin, die auch in der Lage sind LMP in Stat3 Wildtyp Zellen zu induzieren führen auch zu einer T Zell Aktivierung. Dieser Mechanismus könnte eine Möglichkeit darstellen eine bessere T Zell Antwort in Kolontumoren zu induzieren. In einem Modell für ein invasives Kolonkarzinom konnten wir trotz Verwendung der gleichen gefloxten Stat3 Mäuse keine Stat3 defizienten Tumore detektieren, was dafür spricht, dass diese eliminiert werden und durch Stat3 Wildtyptumore ersetzt werden. Sollte sich dies bestätigen, würde dies die essentielle Bedeutung von Stat3 für das Kolonkarzinom noch weiter untermauern und wäre eine geeignete Grundlage für die Entwicklung und Anwendung von Inhibitoren von Stat3. Unsere Daten zeigen, dass solche Inhibitoren am besten jedoch gegen Stat3 gerichtet sind und nicht gegen upstream Signalmoleküle wie gp130, da es ansonsten zu einer kompensatorischen Aktivierung von Stat3 über andere Signalwege kommt.
