Bildgebende Erfassung der Auswirkungen einer spezifischen Chemokin-Rezeptorinhibition auf die Tumorangiogenese des Prostatakarzinoms
Final Report Abstract
In dem Projekt zur Untersuchung der Auswirkungen einer spezifischen Inhibition der Chemokin-vermittelten, tumor-assoziierten Inflammation auf die Tumorangiogenese wurden in vivo verschiedene Inhibitoren mithilfe hochauflösender nicht-invasiver Kleintierbildgebungsverfahren auf potentiell anti-angiogene Therapieeffekte untersucht. Hierzu wurde zunächst ein neuartiger nicht-dynamischer in vivo µCT Ansatz etabliert, der in Kombination mit großmolekularen, röntgendichten Blutpool-Kontrastmitteln die akkurate Bestimmung des relativen Blutvolumens (rBV) im Tumor sowie die nicht-invasive Visualisierung der Tumormikrovaskularisation ermöglicht. Dieses in vivo µCT Verfahren ist an vier verschiedenen Tumormodellen (A431, Calu-6, MLS, A549) mit unterschiedlicher angiogener Aktivität etabliert und anhand des invasiven Goldstandards Histologie validiert worden. Nach erfolgreicher methodischer Etablierung konnte der Zusammenhang zwischen Inflammation und Angiogenese in verschiedenen in vivo Tumormodellen nicht-invasiv untersucht sowie die Wirksamkeit neuartiger Chemokin-Inhibitoren getestet werden. Diesbezüglich ist zunächst mithilfe von DU-145 Tumorxenografts untersucht worden, inwiefern eine spezifische Inhibition des Chemokin-Rezeptors CXCR4 anti-proliferative und antiangiogene Therapieeffekte hat. Nach Abschluss der in vivo Versuchsreihe zeigte sich jedoch, dass eine CXCR4-Inhibition keine therapeutischen Effekte auf Tumorwachstum und Tumorangiogenese des Prostatakarzinoms am Beispiel von DU-145 Xenografts hat. Nach Wechsel des Tumormodells (humane MDA-MB-231 Mammakarzinomzellen) und des Inhibitors (experimenteller Antikörper gegen den macrophage migration inhibitory factor (MIF)) konnte mit Hilfe von Tumorxenografts und hochauflösender in vivo µCT-Verfahren die antiangiogene Wirksamkeit eines neuartigen MIF-Inhibitors bestätigt werden. Ergänzende Untersuchungen in einem zweiten Tumormodell des Mammakarzinoms (murine 4T1 Brustkrebszellen) konnten die anti-inflammatorischen und anti-angiogenen Effekte in vivo und ex vivo bestätigen. Weitergehende Studien befassen sich zurzeit mit der Untersuchung der molekularen Mechanismen, welche die MIF-vermittelte Inhibition der Makrophagenmigration im Kontext der Tumorangiogense beim Mammakarzinom steuern, sowie mit der Erprobung, die anti-angiogenen, bzw. gefäßnormalisierenden Effekte unter MIF-Inhibition für neoadjuvante (Kombinations-) Therapien zu nutzen. Insgesamt konnte im Rahmen des Projektes erstens ein neuartiger, µCT-basierter Bildgebungsansatz zur in vivo Visualisierung von Mikrogefäßen etabliert werden und zweitens mit Hilfe dieses Verfahrens die anti-angiogene Wirksamkeit neuartiger Chemokin-Inhibitoren demonstriert werden. Obwohl bei Bearbeitung des ursprünglichen Projektzieles (Nachweis einer anti-angiogenen Wirkung eines CXCR4-Inhibitors auf DU-145 Prostatakarzinomxenografts) keine signifikanten anti-proliferativen und anti-angiogenen Effekte zu beobachten waren, konnte somit durch eine adäquate Modell- und Inhibitoranpassung der anti-angiogene Wirksamkeitsnachweis eines neuartiger MIF-Inhibitors erfolgreich in vivo validiert werden. Darüber hinaus kann das entwickelte in vivo und ex vivo µCT-Verfahren auch zur mikromorphologischen und funktionellen Charakterisierung mikrovaskulärer Pathologien in nicht-neoplastischen Krankheitskomplexen, bei denen die entzündungsvermittelte, pathologische Angiogenese ebenfalls eine wesentliche Rolle bei der Krankheitsprogression spielt, für weitergehende (Therapie-) Studien genutzt werden.
Publications
- Non-invasive imaging for studying anti-angiogenic therapy effects. Thromb Haemost, 2013;109: 375‑90
Ehling J, Lammers T, Kiessling F
(See online at https://doi.org/10.1160/TH12-10-0721) - Micro-CT imaging of tumor angiogenesis: Quantitative measures describing micromorphology and vascularization. Am J Pathol, 2014; 184: 431-41
Ehling J, Theek B, Gremse F, Baetke S, Möckel D, Maynard J, Ricketts S, Grüll H, Neeman M, Knuechel R, Lederle W, Kiessling F, Lammers T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.10.014)
