Die Funktionen von Chk1 und Fanconi Anämie Genen in der Myc-induzierten Tumorentstehung

• Antragsteller: Dr. Thomas Schleker
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193989657

Mehrere Studien haben gezeigt, dass der vom c-myc Onkogen kodierte Transkriptionsfaktor Myc häufig in Krebszellen überexprimiert wird und somit eine der Hauptursachen für die Tumorentstehung ist. Ein hoher zellulärer Myc-Spiegel verursacht sowohl gesteigertes Wachstum der Zelle sowie eine vermehrte und unkontrollierte Replikation des Genoms, welche letztlich zu Schäden in der DNA führt. Dies wiederum aktiviert eine zelluläre Signalkette und resultiert je nach Kontext zu Apoptose oder Seneszenz der Zelle. Die Chk1-Kinase ist hierbei sowohl ein zentrales Glied dieser Signalkette als auch ein für das Überleben der Zelle essentielles Gen. Wie für andere Checkpoint-Proteine bekannt, könnte Chk1 einerseits als klassischer Tumor-Supressor agieren, das heißt in Abwesenheit von Chk1 wäre die Krebsentstehung beschleunigt. Andererseits könnte es aber auch sein, dass minimale Chk1-Level für das Wachstum und das Überleben eines Tumors notwendig sind. Ich schlage daher vor, den Einfluss von Chk1 auf die Entstehung Myc-induzierter Lymphome in Mäusen zu untersuchen, welche transgen für E¿-myc und gleichzeitig heterozygot für ein Chk1 knockout Allel oder ein zusätzliches Chk1 Transgen sind. Neben einer systematischen Charakterisierung sowohl prätumoraler, wie auch tumoraler Krankheitsstadien mit genetischen, zell- und molekularbiologischen Methoden werde ich die Auswirkungen des Chk1 Genes auf Krebsentstehung und -wachstum auch in Zellkultur (embryonale Fibroblasten der Maus) untersuchen. Ergänzend hierzu werde ich die genomweite Lokalisierung des von Myc verursachten DNA Schadens mit Hilfe des Markerproteins für DNA-Schäden, ¿H2AX, wie auch den Beitrag des mit Chk1 interagierenden Fanconi Anämie Gen-Netzwerks zur Genomstabilität in Myc überexprimierenden Zellen analysieren. Dieses Projekt ist von entscheidender medizinischer Relevanz, da es Interferenz mit Chk1 wie auch Fanconi Anämie Genen als ein möglichen Therapieansatz für Myc-exprimierende Krebserkrankungen aufzeigen könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Dr. Bruno Amati