Editierung Glycin-Rezeptor alpha-spezifischer mRNAs unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen

• Applicant: Professor Dr. Jochen Meier
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 19370388

Glycin-Rezeptoren (GlyR) sind an der synaptischen Hemmung des neuronalen Erregungsniveaus im Rückenmark und im Hirnstamm beteiligt. In supramedullären Hirnstrukturen nehmen sie ihre Funktion vorwiegend in der nicht-synaptischen somatodendritischen Plasmamembran durch tonische Hemmung wahr. Ein Ausfall der GlyR-Funktion äußert sich in der Entstehung von Hypererregbarkeits-Erkrankungen wie beispielsweise Hyperekplexie und Myoklonus. Epileptiforme neuronale Aktivität kann durch GlyR-Agonisten wie beispielsweise Taurin unterdrückt werden. Wir haben eine neuartige GlyR ¿3-Isoform (¿3P185L) isoliert, die durch Editierung GlyR ¿3-spezifischer mRNAs im Colliculus Superior, Hippokampus und Kortex entsteht. Die große apparente Affinität zu Glycin (EC50 = 4 ¿M) und Taurin (EC50 = 110 ¿M) verleiht GlyR ¿3P185L die Fähigkeit, durch tonische Inhibition an der Kontrolle des neuronalen Erregungsniveaus in diesen Hirnarealen mitzuwirken. Die Thematik der Editierung GlyR-spezifischer mRNAs ist daher vielversprechend hinsichtlich der Entwicklung von alternativen Therapien zur Behandlung von Hypererregbarkeitserkrankungen. Langfristiges Ziel unserer Arbeiten ist es, das Ausmaß der GlyR ¿-Editierung entweder pharmakologisch beeinflussen zu können oder die zur Editierung von GlyR ¿-Untereinheiten benötigte Konsensus-Sequenz auf Genomebene dahingehend zu ändern, dass veränderte Editierungsraten in vivo erzielt werden können.

• DFG Programme: Research Grants