Mechanism and Structural Basis of SEVI-Mediated Enhancement of HIV Infection
Final Report Abstract
HIV-1 ist der Erreger der Immunschwächeerkrankung AIDS und wird hauptsächlich durch ungeschützten Geschlechtsverkehr übertragen. Der wichtigste Vektor für die virale Transmission ist Samenflüssigkeit. Diese enthält Amyloid-artige fibrilläre Strukturen, welche HIV Partikel binden und deren Anheftungsraten an Zielzellen erhöhen. Dies führt in Zellkultur zu einer um mehrere Größenordnungen erhöhten Infektionswahrscheinlichkeit. Im Rahmen eines gemeinsamen Antrages haben der Strukturbiologe Prof. Dr. Marcus Fändrich und der Virologe Prof. Dr. Jan Münch die Zusammensetzung, Struktur und Funktion von Amyloid-Fibrillen im Samen untersucht. Sie konnten erstmals zeigen, dass bereits frisches Ejakulat reife Fibrillen, die sowohl aus Fragmenten der Sauren Prostata Phosphatase als auch Semenogelin 1 und 2 aufgebaut sind, enthält. Diese endogenen Fibrillen sind strukturell den synthetischen Fibrillen sehr ähnlich, binden Viruspartikel und erhöhen Infektionsraten. Diese Fibrillen werden über PSA und weitere Protease im Samen abgebaut, was mit einem Verlust der Fähigkeit einhergeht, Virusinfektion zu verstärken. Wir konnten außerdem in Struktur-Funktions-Relationsstudien Fibrillen designen, die aufgrund der starken positiven Ladung und des hohen Oberflächen/Volumen Verhältnisses höchst effizient Virusinfektion verstärken und als Additiv zur Erhöhung des retroviralen Gentransfers eingesetzt werden könnten. Um die Wahrscheinlichkeit einer HIV Übertragung durch kontaminierte Samenflüssigkeit zu verringern bzw. zu verhindern, wurden sowohl Designerpeptide als auch eine molekulare Pinzette entwickelt, welche die Infektions-steigernde Aktivität der Samenamyloide über unterschiedliche Mechanismen antagonisieren. Die CLR01 Pinzette soll in einem internationalen Forscherteam zum Mikrobizid weiterentwickelt werden. Diese Arbeiten der Antragsteller wurden in international höchst renommierten wissenschaftlichen Journalen wie Nature, Nature Nanotechnology, Nature Communications, Science Translational Medicine oder eLIFE publiziert, weitere gemeinsame Studien zur physiologischen Funktion von Samenamyloiden bzw. Einsetzbarkeit von Nanofibrillen sollen in einem Folgeantrag bearbeitet werden.
Publications
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