Cell specific role of proteolytic shedding by the metalloproteinases ADAM10 and ADAM17 in chronic lung infammation
Final Report Abstract
Ziel des Projektes war es, die Funktion von einzelnen Proteasen der ADAM Familie bei akuten und chronischen Entzündungsprozessen in der Lunge am Mausmodell und in begleitenden in vitro-Versuchen zu untersuchen. Hierzu wurde zunächst das Modell des Bleomycin-induzierten Lungenschadens nach 7 bzw. 21 Tagen etabliert und validiert. Dann wurden Mäuse mit zellspezifischer Defizienz einzelner ADAM-Proteasen in diesem Modell untersucht. Es ergaben sich hierbei deutliche Unterschiede im Beitrag der Proteasen nach 7 Tagen bzw. 21 Tagen Verlaufsdauer. Beispielsweise zeigte sich, dass der Knockout von ADAM10 in Leukozyten zum frühen Zeitpunkt die Migration der Leukozyten in die Lunge reduziert und zudem Bildung von Ödemen wie auch die Fibrosierung des Gewebes supprimiert. Zum späteren Zeitpunkt scheint ADAM10 Knockout dagegen zu mehr Fibrose und mehr Leukozytenrekrutierung zu führen. Analoge Experimente wurden zur Rolle von ADAM17 und ADAM8 in verschiedenen Zelltypen durchgeführt. Begleitende Versuche wurden auch mit pharmakologischen Inhibitoren vorgenommen. Dabei ergab sich der erstaunliche Befund, dass ein von uns entwickelter kleinmolekularer Inhibitor nicht nur die Aktivität von ADAM10 auf der Zelloberfläche blockiert, sondern auch zur Internalisierung und Degradation der inhibierten Protease führt. Entsprechende Beobachtungen wurden auch nach Anwendung des Inhibitors in Mäusen gemacht. Damit kann davon ausgegangen werden, dass der Inhibitor in vivo wirksam ist. Allerdings ergab sich aufgrund der schnellen Elimination des Inhibitors kein fördernder oder hemmender Einfluss auf fibrotische Reaktionen. Teilergebnisse wurden in einer Publikation veröffentlicht, weitere Publikationen sind in Arbeit.
Publications
- The metalloproteinase ADAM8 promotes leukocyte recruitment in vitro and in acute lung inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2017 Sep 1;313(3):L602-L614
Dreymueller D, Pruessmeyer J, Schumacher J, Fellendorf S, Hess FM, Seifert A, Babendreyer A, Bartsch JW, Ludwig A
(See online at https://doi.org/10.1152/ajplung.00444.2016)
