Synthese, Radiosynthese und Evaluierung von dimeren Aminosäure-Chelator-Konjugaten zur Tumordiagnostik mittels PET

• Applicants: Professorin Ellen Ildicho Closs, Ph.D.; Professor Dr. Frank Rösch
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2011 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 192486196

Das geplante Projekt befasst sich mit der Synthese, Radiosynthese und Evaluierung von neuen 68Gamarkierten Aminosäuren (AS) für die Tumordiagnostik. Neben 18F-Derivaten wie beispielsweise O-(2- [18F]Fluorethyl)-L-Tyrosin (FET) hätte ein analoger Tracer auf Basis eines Generatornuklids eine hohe klinische Relevanz. Der 68Ge/Ga-Generator mit dem Positron-Emitter 68Ga bietet dazu hervorragende Voraussetzungen. Es sollen daher neue Verbindungen synthetisiert werden, die (a) einen zentralen, sechszähnigen Chelator für die thermodynamisch stabile und kinetisch inerte Komplexierung des Radiometalls 68Ga, (b) AS und (c) flexiblen Spacereinheiten zwischen den Chelator- und AS-Komponenten beinhalten. Die Verbindungen sollen mit 68Ga(III)Cl3 markiert, abgetrennt und in injektionsfertiger Form erhalten werden. Lipophilie, Stabilität und Metabolismus der Verbindungen sollen bestimmt werden. Anschließend soll ihre spezifische Bindung an verschiedene AST in vitro mittels Kompetitionstudien an in Xenopus laevis Oozyten überexprimierten AST bestimmt werden. Bei Verbindungen, die eine Kompetition bei bestimmten Transportern zeigen, soll beispielsweise durch Transstimulationsexperimente überprüft werden, ob es sich tatsächlich um Substrate der jeweiligen Transporter handelt, um so ein besseres Verständnis der biologischen Grundlagen der molekularen Bildgebung zu erhalten. Anschließend sollen geeignete Kandidaten in ex vivo-Studien sowie unter Verwendung der Kleintier-PET-Bildgebung in vivo evaluiert werden. Mittelfristige Vision ist es, eine 68Ga-markierte AS zu entwickeln, die sich ebenso für die molekulare Diagnostik von Tumoren eignet wie die derzeit verwendeten 11C- bzw. 18Fmarkierten AS. Der entscheidende Gewinn würde dann in der weltweit signifikant einfacheren Anwendbarkeit liegen, bedingt durch die vergleichsweise simple Kit-artige Synthese mit exzellenten Ausbeuten innerhalb weniger Minuten, durch die überall verfügbaren Generatoren und letztlich durch den entscheidend günstigeren Kostenfaktor.

• DFG Programme: Research Grants