Analyse und Modellierung dynamischer Bilder in Biologie und Medizin mit Bayesianischer räumlicher Statistik -- Analysis and Modelling of Dynamic BioImages with Bayesian Spatial Statistics
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurden statistische Methoden zur Analyse von „dynamischen“ Bildern entwickelt, also Bildern, die über die Zeit aufgenommen wurden. Genauer gesagt wurden zweidimensionale und dreidimensionale Aufnahmen von Prozessen betrachtet, bei denen es zu einem Austausch zwischen verschiedenen Räumen, den sogenannten „Compartments“ kommt. Die dadurch entstehenden Compartmentmodelle wurden mit Ansätzen der räumlichen Statistik kombiniert, vor allem mit räumlicher Regularisierung, das heißt also der Glättung von Parametern oder Zeitreihen über den Raum. Als größte Herausforderung zeigte sich der Umgang mit der Parameterredundanz in Mehr-Compartment-Modellen. Redundanz heißt dabei, dass verschiedene Parameterkonstellationen zu - zumindest fast - gleichen Zeitreihen führen können. Dieses von klassischen Modellen mit Summen von Exponentialfunktionen bekannte Problem konnte durch geeignete Regularisierung in den Griff bekommen werden. Als erfolgsversprechende Möglichkeit zeigte sich eine räumliche Regularisierung, die durch die Einbeziehung der Informationen aus Nachbarvoxeln robuste Schätzungen erlaubte („borrowing strength“). Für die Anwendungen der Methoden wurden Daten der dynamischen kontrastverstärkten Magnetresonanztomographie (Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging, DCE-MRI) für in-vivo Aufnahmen von Tumorgewebe sowie der FRAP-Mikroskopie (Fluorescence Recovery after Photobleaching, etwa „Rückkehr der Fluoreszenz nach Bleichung") aus der Biologie benutzt. Ein Schwerpunkt lag auf der Modellwahl in Compartmentmodellen, also der Wahl der Anzahl der Compartments. Hier wurden verschiedene Ansätze verfolgt: Ein Bayesianischer, ein Ansatz über Elastic Net-Penalisierung und ein Boosting-Ansatz. Alle wurden um räumliche Regularisierung ergänzt. Alle betrachteten Ansätze haben Vor- und Nachteile, jedoch konnten vor allem der Bayesianische Ansatz mit räumlicher Regularisierung und der Boosting-Ansatz, letzterer auch ohne Benutzung räumlicher Information, überzeugen. Die statistische Methodik musste dabei in allen Fällen erst entwickelt werden. Zum einen werden nichtlineare Modelle in der Statistik eher selten betrachtet. Zum anderen musste die räumliche Regularisierung in den genannten Ansätzen realisiert werden. Die Implementierung der Methoden wurde durch die hohe Anzahl an Daten und damit auch der Parameter erschwert. Durch geschickte Parallelisierung und möglichst effiziente Programmierung konnte die Laufzeit der Algorithmen allerdings im akzeptablen Bereich gehalten werden. Die Modellierung der räumlich-zeitliche Abhängigkeit der lokalen Compartment-Modelle kann auch anderweitig benutzt werden. So kann zum Beispiel die sogenannte Inputfunktion in DCE-MRI mit den anderen Parameter mitgeschätzt werden. Auch für FRAP-Daten lassen sich räumliche Modelle erstellen, die voxelweise Parameterschätzung erlauben. Schliesslich lassen sich ganz ähnlich auch andere Abhängigkeiten modellieren, zum Beispiel zwischen ähnlichen Aufnahmen unterschiedlicher Objekte. So wurde zum Beispiel für FRAP-Bilder verschiedener Zellen ein spezielle gemischtes nichtlineares Modell entwickelt. Die entwickelten Algorithmen wurde in der Regel in der Programmiersprache C implementiert und sind über eine in der Programmiersprache R geschriebene Schnittstelle zugänglich. Die Algorithmen flossen zum einen Teil in die kommende Version des R-Pakets dcemriS4 ein, zum anderen Teil sind sie als Teil einer Publikation veröffentlicht oder auf Anfrage erhältlich.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Pattern Recognition and Signal Analysis in Medical Imaging. Academic Press (2014)
Meyer-Baese, A., Schmid, V.J.
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Stepwise heterogeneity analysis of breast tumors in perfusion DCE-MRI datasets. In: SPIE Medical Imaging (2012) 8317
Mohajer, M., Schmid, V.J., Engels, N.A., Noel, P.B., Rummeney, E., Englmeier, K.H.
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Dissection of cell cycle dependent dynamics of Dnmt1 by FRAP and diffusion-coupled modeling. Nucleic Acids Research 41:9 (2013) 4860-4876
Schneider, K., Fuchs, C., Dobay, A., Rottach, A., Qin, W., Álvarez-Castro, J., Nalaskowski, M., Schmid, V., Leonhardt, H., Schermelleh, L.
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Regularized estimation and model selection in compartment models (2013). Dissertation an der Ludwig-Maximilians-Universität München
Sommer, J.
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Bayesian mixed-effect models for the analysis of a series of FRAP images. Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology, Dec. 2014
Feilke, M., Schneider, K., Schmid, V.J.
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Extraction of the arterial input function from DCE-MRI scans as latent parameter in a Bayesian Model (2014). Technical Report
Schmid, V.J.
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Spatial two-tissue compartment model for dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Journal of the Royal Statistical Society, Series C - Applied Statistics 63:5 (2014) 695-713
Sommer, J., Schmid, V.J.
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Spatially regularized estimation for the analysis of DCE-MRI data. Statistics in Medicine. 33:6 (2014) 1029-1041
Sommer, J., Gertheiss, J., Schmid, V.J.
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Estimation and model selection for dynamic biomedical images (2015). Dissertation an der Ludwig-Maximilians-Universität München
Feilke, M.
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(2016). Boosting in nonlinear regression models with an application to DCE-MRI data. Methods Inf Med. 2016;55(1):31-41
Feilke, M., Bischl, B., Schmid, V.J., Gertheiss, J.
