Critical contribution of proneurotrophin-receptor Sortilin to the pathology of multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis
Final Report Abstract
Wir konnten in den letzten Jahren zur Aufschlüsselung von Mechanismen sowie zum Ausmaß und zum Verlauf von neuronaler Schädigung in der chronischen Entzündung des Zentralnervensystems (ZNS) beitragen. Die Pathologie ist aber noch nicht in Gänze verstanden und effektive Therapien, die die Schädigung des ZNS selbst verhindern, fehlen nach wie vor. Ziel des vorliegenden Projektes war die detaillierte Untersuchung des Einflusses des Proneurotrophin-Rezeptors Sortilin während autoimmun-entzündlicher Prozesse im zentralen Nervensystem nach initialen vielversprechenden Ergebnissen unter Nutzung des Tierstalls des Max-Delbrück-Centers. In der Folge analysierten wir zunächst das Vorkommen von Sortilin auf unterschiedlichen murinen und humanen Immunzellen und konnten hierbei die höchste Expression von Sortilin in dendritischen Zellen und Makrophagen nachweisen. Auch T- und B-Zellen exprimierten Sortilin, allerdings in deutlich geringerem Maße. Im Anschluss analysierten wir daher die Fähigkeit der Antigenprozessierung und -präsentation in Sort-/- DC sowie die hieraus resultierende Kapazität zur Stimulation von T-Zellen. Wir konnten durch den Verlust von Sortilin eine signifikante Abnahme der Antigenprozessierung feststellen, die jedoch letztlich keinen relevanten Einfluss auf die T-Zell Stimulation hatte. Auch in der Analyse von post-mortem Gewebe von MS-Patienten war Sortilin überwiegend in perivaskulären myeloiden Zellen exprimiert. Bezüglich der Effekte im untersuchten in vivo Modell, der EAE, konnten jedoch die protektiven Effekte bei Sort-/- Mäusen gegenüber Wildtyp-Tieren, die sich in ersten Vorversuchen angedeutet hatten, überraschenderweise im Tierstall der Universität Mainz nicht mehr reproduziert werden. Dies wurde mit mehreren EAE-Modellen bestätigt. Wie bereits erwähnt, gehen wir als Ursache diesbezüglich von unterschiedlichen Bedingungen der Versuchstiereinrichtung z.B. durch ein verändertes mikrobielles Milieu aus. Nichtsdestotrotz konnten wir mit der vorliegenden Arbeit Fortschritte in der Aufklärung der Rolle von Sortilin in immunologischen Prozessen machen und gehen zum jetzigen Zeitpunkt davon aus, dass Sortilin v.a. in der angeborenen Immunität wichtige Funktionen übernimmt, während die adaptive Immunität hiervon weniger berührt wird.
Publications
- (2012). The Sorting Receptor Sortilin Exhibits a Dual Function in Exocytic Trafficking of Interferon-γ and Granzyme A in T Cells. Immunity 37: 1-13
Herda, S., Raczkowski, F., Mittrücker, H.-W., Willimsky, G., Gerlach, A.A., Breiderhoff, T., Willnow, T.E., Dörken, B., Höpken, U.E., and A. Rehm
- (2013). The Pro-Neurotrophin Receptor Sortilin Is a Major Neuronal Apolipoprotein E Receptor for Catabolism of Amyloid-β Peptide in the Brain. J Neurosci 33: 358-70
Carlo, A.-S., Gustafsen, C., Mastrobuoni, G., Nielsen, M.S., Burgert, T., Hartl, D., Rohe, M., Nykjaer, A., Herz, J., Heeren, J., Kempa, S., Petersen, C.M., and T.E. Willnow
(See online at https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2425-12.2013) - Role of Sortilin in Models of Autoimmune Neuroinflammation. The Journal of Immunology, Vol. 195, Issue 12, 15 Dec 2015, 5762-5769
Eva Reuter, Juliane Weber, Magdalena Paterka, Robert Ploen, Tilman Breiderhoff, Jack van Horssen, Thomas E. Willnow, Volker Siffrin, Frauke Zipp
(See online at https://doi.org/10.4049/jimmunol.1403156)
